安可达(贝伐珠单抗注射液)

安可达(贝伐珠单抗注射液)

富马酸比索洛尔片

活性成份：贝伐珠单抗（人源化抗-VEGF单克隆抗体） 每支装量4ml，含贝伐珠单抗100mg,不含防腐剂，以一次性小瓶包装。本品中辅料的组成如下:蔗糖，聚山梨酯20，磷酸二氢钠，磷酸氢二钠和无菌注射用水。

本品主要成分为富马酸比索洛尔。化学名称：1-[4-[[2-(1-甲基乙氧基)乙氧基]甲基]-苯氧基]-3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-丙醇，(E)-2-丁烯二酸盐(2：1)分子式：C28H31NO4·1/2C4H4O4分子量：766.97

齐鲁制药有限公司

Merck KGaA

国药准字S20190040

注册证号H20100677

转移性结直肠癌

高血压、冠心病(心绞痛)。伴有左心室收缩功能减退(射血分数≤35%，根据超声心动图确定)的中度至重度慢性稳定性心力衰竭。在使用本品前，需要遵医嘱接受ACE抑制剂、利尿剂和选择性使用强心甙类药物治疗。

本品应该由专业卫生人员采用无菌技术稀释后才可输注。贝伐珠单抗采用静脉输注的方式给药，首次静脉输注时间需持续90分钟。如果第一次输注耐受性良好，则第二次输注的时间可以缩短到60分钟。如果患者对60分钟的输注也具有良好的耐受性，那么随后进行的所有输注都可以用30分钟的时间完成。 建议持续贝伐珠单抗的治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性为止。 转移性结直肠癌(mCRC) 贝伐珠单抗静脉输注的推荐剂量为:联合化疗方案时，5mg/kg体重，每两周给药一次，或7.5mg/kg体重，每3周给药一次。 晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌(NSCLC) 贝伐珠单抗联合以铂类为基础的化疗最多6个周期，随后给予贝伐珠单抗单药治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。静脉输注的推荐剂量为15mg/kg体重，每3周给药一次。 特殊剂量说明 儿童与青少年:对贝伐珠单抗在18岁以下患者中应用的安全性和有效性尚不明确。 老年人:在老年人中应用时不需要进行剂量调整。 肾功能不全:对贝伐珠单抗在肾功能不全患者中应用的安全性和有效性还没有进行过研究。 肝功能不全:对贝伐珠单抗在肝功能不全患者中应用的安全性和有效性还没有进行过研究。 使用、处理与处置的特别说明 不能将贝伐珠单抗输注液与右旋糖或葡萄糖溶液同时或混合给药。 不能采用静脉内推注或快速注射(Bolus)。 应该由专业卫生人员采用无菌技术来配制贝伐珠单抗。抽取所需数量的贝伐珠单抗，用0.9％的氯化钠溶液稀释到需要的给药体积。贝伐珠单抗溶液的终浓度应该保持在1.4-16.5mg/ml之间。 因为产品中不含有防腐剂，所以小瓶中所有剩余的药品都要丢弃掉。作为注射用药品，在给药前应该肉眼检查有无颗粒物和变色。 不相容性 没有观察到贝伐珠单抗与聚氯乙烯和聚烯烃袋之间存在不相容性。采用右旋糖溶液(5％)稀释时，观察到贝伐珠单抗发生具有浓度依赖性的降解。 未使用过期药品处置 尽量避免药品在环境中的释放。药品不应经废水处理方式处置，应避免经家用垃圾方式处置。如果当地有条件的话，使用已建立的收集系统处置。 剂量调整 不推荐降低贝伐珠单抗的使用剂量。出现以下情况，停止使用贝伐珠单抗: 胃肠道穿孔(胃肠道穿孔、胃肠道瘘形成、腹腔脓肿)，内脏瘘形成(参见警示语和[注意事项]) 需要干预治疗的伤口裂开以及伤口愈合并发症(参见[注意事项]) 重度出血(例如，需要干預治疔)(参見警示吾和[注意事項]) 重度动脉血栓事件(参见[注意事项]) 危及生命(4级)的静脉血栓栓塞事件，包括肺栓塞(参见[注意事项]) 高血压危象或高血压脑病(参见[注意事项]) 可逆性后部脑病综合征(PRES)(参见[注意事项]) 肾病综合征(参见[注意事项]) 如果出现以下状况，需暂停使用贝伐珠单抗： 择期手术前至少4周(参见[注意事项]) 药物控制不良的重度高血压(参见[注意事项]) 中度到重度的蛋白尿需要进一步评估(参见[注意事项]) 重度输液反应(参见[注意事项])

对于所有适应症： 应在造成并可以在进餐时服用本品。用水送服，不应咀嚼。 本品需按照医生处方使用。 高血压和心绞痛的治疗： 通常每日一次，每次5mg富马酸比索洛尔。轻度高血压患者可以从2.5mg富马酸比索洛尔开始治疗．如果效果均不明显，剂量可增至每日一次，每次10mg寓马酸比索洛尔。本品剂量应根据个人情况进行调整，应特别注意脉搏和治疗效果。 本品宜长期用药。无医嘱不可改变本药的剂垃，也不宜终止服药。如需停药时，应逐渐停用，不可突然中断。缺血性心脏病患者尤需特别注意。 慢性稳定性心力衰竭的治疗： 慢性稳定性心力衰竭患者，6周内无急性心力衰竭发作且近2周内基础治疗没有改变。在接受比索洛尔治疗前首先接受合适剂量的ACEI（或若ACEI不耐受可按受其它血管扩张药物治疗）、利尿剂及选择性使用强心甙类药物的治疗。 建议在有治疗慢性心力衰竭经验的医生指导下使用本品。 使用比索洛尔治疗慢性稳定性心力衰竭应从低剂量开始，按以下方案逐渐增加剂量： *1.25mg，每日一次．用药l周，如果耐受性良好，则增加至 *2.5mg，每日一次，继续用药l周，如果耐受性良好，则增加至 *3.75mg，每日-次，继续用药l

贝伐珠单抗禁用于已知对下列物质过敏的患者；产品中的任何一种组份;中国仓鼠卵巢细胞产物或者其它重组人类或人源化抗体。

将不良反应按照系统器官分类并分级。以不良反应发生宰分级的定义如下： 很常见（发生率高于1/10） 常见（发生串低于1/1O） 不常见（发生率低于1/100） 罕见（发生率低于1/1OOO） 非常罕见（发生率低于1/10,000）。 神经系统 特别是在服药初期，有可能出现中枢神经紊乱及精神紊乱症状，这些症状通常很轻，一般在开始服药后1-2周自然消退。 常见：眩晕、头痛。 不常见：抑郁、失眠。 罕见：多梦、幻觉。 眼部　　 罕见：视觉障碍、泪液分泌减少（使用隐形眼镜的患者应注意）。 很罕见：结膜炎 耳和迷路系统 罕见：听觉损害。 心脏 很常见：心动过缓（在慢性心力衰竭患者中）。 常见：心力衰竭加位（在慢性心力衰竭患者中）。 不常见：房室传导阻滞、心动过缓（在高血压或心绞痛患者中）、心力衰竭加重（在高血压或心绞痛患者中）。 血管 常见：肢端冷堪或麻木、在心力衰竭患者中可引起低血压。 不常见：直立型低血压。 呼吸道 不常见：有支气管哮喘或呼吸道阻塞病史的患者，可引起支气管痉挛。 罕见：过敏性鼻炎。 胃肠道 常见：恶心、呕吐、腹痛．腹泻、便秘等胃肠道症状. 肌肉骨骼和结缔组织 不常见：肌肉无力、

孕妇及哺乳期妇女用药：1.孕妇： 比索洛尔可能损害孕妇和/或胎儿/新生儿。一般情况下，β一肾上腺素受体拮抗剂能够降低胎盘灌注，而胎盘灌注与发育迟缓、子宫内死亡、吸收和早产有关;在胎儿和新生儿，可能发生低血糖和心动过缓等不良反应。如果必须使用β一肾上腺素受体阻滞剂，选择性的β1一肾上腺素受体阻滞剂较为理想。除非明确了必须使用，否则孕妇不能应用比索洛尔。如果必须应用比索洛尔进行治疗，应该监测子宫胎盘血流量和胎儿的生长情况。一旦发现对孕妇和胎儿产生有害的作用，应该选择其它的治疗方法。必须对新生儿进行严密监测，出生后的前3天最易发生低血糖和心动过缓等症状。2.哺乳期妇女：本品是否经人乳排泄尚不清楚，因此，不建议哺乳期妇女应用比索洛尔进行治疗。儿童用药：尚无儿科患者应用比索洛尔的经验，因此本品不能用于儿童。老年用药：不需要调整剂量。

转移性结直肠癌

高血压、冠心病(心绞痛)。伴有左心室收缩功能减退(射血分数≤35%，根据超声心动图确定)的中度至重度慢性稳定性心力衰竭。在使用本品前，需要遵医嘱接受ACE抑制剂、利尿剂和选择性使用强心甙类药物治疗。

临床试验中的不良反应 已经开展了多个贝伐珠单抗治疗不同恶性肿瘤的临床试验，其中绝大多数是与化疗药物联合应用。本节中对从大约5500名患者的临床试验人群中获得的安全性结果进行了描述。 最严重的药物不良反应是： ●胃肠道穿孔(参见[注意事项]) ●出血，包括较多见于NSCLC(非小细胞肺癌)患者的肺出血/咯血(参见[注意事项]) ●动脉血栓栓塞(参见[注意事项]) 临床安全性数据的分析结果提示接受贝伐珠单抗治疗时高血压和蛋白尿的发生可能具有剂量依赖性。 在各项临床试验中接受贝伐珠单抗治疗的患者,发生频率最高的药物不良反应包括高血压、疲劳或乏力、腹泻和腹痛。 表1中列举了贝伐珠单抗联合不同化疗方案治疗多种适应症时,与治疗相关的药物不良反应。这些反应在至少一项主要临床试验中的发生率与对照组相差≥2％(NCI-CTC3-5级反应)，或者与对照组相差≥10％(NCI-CTC1-5级反应)。在这份表格中列出的药物不良反应分别属于非常常见(≥10％)和常见(≥1％一<10％)的分类。根据在各项主要临床试验中观察到的最高发生率将药物不良反应归入到下面表格的适当分类中。在每个频率分组中，按照严重性降序排列。虽然某些不良反应是化疗中常见的反应(例如采用卡培他滨治疗时发生的手足综合征，以及采用紫杉醇或奥沙利铂治疗时发生的外周感觉神经病变)，但是，不能排除贝伐珠单抗治疗使反应加重的可能性。例如与多柔比星脂质体或卡培他滨联用时发生的手足综合征，与紫杉醇或奥沙利铂联用时发生的外周感觉神经病变，与紫杉醇联用时发生的指甲病变和脱发。 更多关于某些严重不良反应的信息 在接受贝伐珠单抗治疗的患者中，观察到下列采用NCI-CTC毒性评价标准(常见毒性评价标准)报告的药物不良反应。 胃肠道穿孔和瘘 有一些接受贝伐珠单抗治疗的患者发生严重的胃肠道穿孔。根据临床试验报告，在转移性乳腺癌或非鳞状细胞型非小细胞肺癌患者中，胃肠道穿孔的发生率.低于1％，而在转移性肾细胞癌，新诊断为胶质母细胞瘤或卵巢癌患者中最高达2％，在转移性结直肠癌患者中最高达2.7％(包括胃肠道瘘和脓肿)。在复发性胶质母细胞瘤患者中也观察到胃肠穿孔的病例。 一项在持续性、复发性或转移性宫颈癌患者中进行的临床试验中(GOG--0240研究),接受贝伐珠单抗治疗的患者发生胃肠道穿孔(任一级别)的发生率为3.2％，所有患者均有既往盆腔放疗史。 这些事件的类型和严重性各有不同,从腹部X平片上观察到的游离气体(不需要治疗即可缓解)到伴有腹腔脓肿和致死性结局的肠道穿孔。某些病例中存在潜在的腹腔内炎症，可能来源于胃溃疡、肿瘤坏死、憩室炎或者化疗引起的结肠炎。腹腔内炎症过程和胃肠道穿孔与贝伐珠单抗之间是否存在因果关系尚未确定。 严重胃肠道穿孔病例中大约有三分之一是致死性的，占所有贝伐珠单抗治疗患者的0.2％-1％。

胃肠道穿孔和瘘 在采用贝伐珠单抗治疗时，患者发生胃肠道穿孔和胆囊穿孔的风险可能增加(参见[不良反应])。在发生了胃肠道穿孔的患者中，应该永久性地停用贝伐珠单抗。接受贝伐珠单抗治疗的持续性、复发性或转移性宫颈癌患者出现阴道和胃肠道的任何部分间瘘管形成(胃肠道阴道瘘)的风险可能增加(参见[不良反应])。 非胃肠道瘘 在采用贝伐珠单抗治疗时,患者发生瘘的风险可能增加(参见不良反应])。发生了气管食管(TE)瘘或任何一种4级瘘的患者，应该永久性地停用贝伐珠单抗。发生了其它瘘而继续使用贝伐珠单抗的信息有限。对发生了胃肠道以外的内瘘的患者，应该考虑停用贝伐珠单抗。 出血 采用贝伐珠单抗治疗的患者出血的风险加大,特别是与肿瘤有关的出血(参见不良反应]。在采用贝伐珠单抗治疗过程中发生了3级或4级出血的患者，所应该永久性地停用贝伐珠单抗。 通常根据影像学或临床症状、体征判断有中枢神经系统转移的患者都为贝伐珠单抗临床试验的排除人群。因此，没有相关的前瞻性的随机试验评估在这类人群中发生中枢神经系统出血的风险。应该监测患者的中枢神经系统出血相关症状和体征，如果一旦出现了颅内出血就应该中断贝伐珠单抗的治疗。 在具有先天性出血体质和患有获得性凝血病的患者中，或者在开始采用贝伐珠单抗治疗之前服用全剂量抗凝血剂治疗血栓栓塞的患者中，还没有获得有关贝伐珠单抗安全性的信息，因为此类患者往往被排除在临床试验之外。因此，在此类患者中首次采用贝伐珠单抗进行治疗之前，应该进行慎重的考虑。但是，在接受贝伐珠单抗治疗中发生了静脉血栓的患者，同时采用全剂量华法令和贝伐珠单抗进行治疗时，3级或3级以上出血的发生率没有出现增高。 因混合用于未经批准的玻璃体内使用而引起的重度眼部感染：有报道，将批准用于癌症患者静脉输注给药的贝伐珠单抗瓶装制剂混合用于未经批准的玻璃体内使用后，引起个别及群体性严重眼部不良事件（包括感染性眼内炎和其他眼部感染情况）。其中，某些事件导致不同程度的视力下降，包括永久性失明。 肺出血/咯血：采用贝伐珠单抗治疗的非小细胞肺癌患者可能面临着发生严重的、在某些病例中甚至是致死的肺出血/咯血的风险。最近发生过肺出血/咯血（＞1/2茶匙的鲜红血液）的患者不应该采用贝伐珠单抗进行治疗。 高血压： 在采用贝伐珠单抗治疗的患者中，观察到高血压的发生率有所升高。临床安全性数据表明高血压的发生可能具有剂量依赖性。对于有高血压病史的患者，在开始贝伐珠单抗治疗之前，应该对既往所患有的高血压给予充分的控制。在开始贝伐珠单抗治疗时血压尚未控制的患者中，还没有贝伐珠单抗影响的信息。建议在采用贝伐珠单抗治疗的过程中，对血压进行监测。 在大多数病例中，出现高血压的患者都可以根据个体情况采用标准的抗高血压治疗充分地控制血压。对于采用抗高血压治疗不能充分控制的明显高血压患者，或者发生了高血压危象或高血压脑病的患者，应该永久性地停用贝伐珠单抗。 可逆性后部脑病综合征（PRES）：贝伐珠单抗治疗患者产生可逆性后部脑病综合征（PRES）样征候/症状的报告极少，PRES是一种罕见的神经学疾患，表现为癫痫发作、头痛、精神状态改变、视觉障碍，或者皮层盲，伴有或者不伴有高血压。PRES的诊断需要由大脑影像学检查结果确认，首选核磁共振成像。在发生了PRES的患者中，建议采用包括控制高血压在内的特异性对症治疗，同时停用贝伐珠单抗。目前，还不了解在既往发生过PRES的患者中，重新开始贝伐珠单抗治疗的安全性。 动脉血栓栓塞： 在临床试验中观察到在接受贝伐珠单抗联合化疗的患者中，包括脑血管意外、短暂性脑缺血发作（TIA）和心肌梗死（MI）在内的动脉血栓栓塞的发生率高于那些只接受化疗的患者。对于已经发生了动脉血栓栓塞的患者，应该永久性地停用贝伐珠单抗。 有动脉血栓栓塞史，糖尿病或者年龄大于65岁的接受贝伐珠单抗与化疗联合治疗的患者，在贝伐珠单抗治疗过程中发生动脉血栓栓塞的风险增高。在采用贝伐珠单抗对此类患者进行治疗时，应该慎重。 静脉血栓栓塞：在采用贝伐珠单抗治疗时，患者可能面临着发生包括肺栓塞在内的静脉血栓栓塞性事件的风险。使用贝伐珠单抗治疗持续性、复发性或转移性宫颈癌可能会增加静脉血栓栓塞事件的风险。如果患者发生了威胁生命（4级）的静脉栓塞事件，包括肺栓塞，应该停用贝伐珠单抗。对于栓塞事件≤3级的患者需要进行密切的监测。 充血性心力衰竭： 在临床试验中曾经报告了符合充血性心力衰竭（CHF）诊断标准的事件。从无症状性的左心室射血分数下降到需要治疗或者住院的有症状性CHF。 在使用本品治疗有临床重度心血管病的患者（如有冠心病史或充血性心力衰竭）时应谨慎。 大部分发生CHF的患者都患有转移性乳腺癌，并且在此之前接受过蒽环类药物的治疗，或者之前左胸壁接受过放射治疗，或者具有其它发生CHF的危险因素。 在研究AVF3694g中，既往未接受蒽环类抗生素治疗的患者接受蒽环类抗生素单药治疗与蒽环类抗生素贝伐珠单抗联合治疗相比，蒽环类抗生素贝伐珠单抗联合治疗组的所有等级CHF的发生率均无升高。在研究AVF3694g和AVF3693g中，接受贝伐珠单抗与化疗联合治疗的患者中CHF3级或3级以上事件的发生率稍微高于接受单独化疗治疗的患者。该结果与在其它未接受蒽环类抗生素联合治疗的转移性乳腺癌患者的研究中得到的结果一致。 中性粒细胞减少症：已经观察到与单独采用化疗的患者相比较，在某些骨髓毒性化疗方案联合贝伐珠单抗治疗的患者中，重度的中性粒细胞减少、中性粒细胞减少性发热或者伴有重度中性粒细胞减少的感染（其中某些病例甚至发生了死亡）的发生率有所增加。 伤口愈合并发症： 贝伐珠单抗可能对伤口愈合产生不良影响。已报告具有致死性结局的严重伤口愈合并发症。 重大手术后至少28天之内不应该开始贝伐珠单抗治疗，或者应该等到手术伤口完全愈合之后再开始贝伐珠单抗的治疗。贝伐珠单抗治疗过程中发生了伤口愈合并发症的患者，应该暂停贝伐珠单抗治疗，直到伤口完全愈合。需要进行择期手术的患者也应该暂停贝伐珠单抗治疗。 在接受本品治疗的患者中罕有坏死性筋膜炎（包括死亡病例）的报道；通常继发于伤口愈合并发症、胃肠道穿孔或瘘管形成。一旦诊断为坏死性筋膜炎，应立即终止贝伐珠单抗治疗并开始适当的治疗。 蛋白尿：临床试验结果显示在接受贝伐珠单抗与化疗联合治疗的患者中，蛋白尿的发生率高于那些只接受化疗的患者。在采用贝伐珠单抗进行治疗的患者中，4级蛋白尿（肾病综合征）的发生率达到了1.4％。如果出现了肾病综合征，就应该永久性地终止贝伐珠单抗治疗。 超敏反应，输液反应：患者可能有发生输液反应/超敏反应的风险。建议应当与所有治疗用人源化单抗输注时一样，在贝伐珠单抗给药期间和给药后密切观察患者。如发生反应，应中止输注，并采取适当的治疗。全身性预防给药不能防止此类反应发生。 卵巢衰竭/生育力：贝伐珠单抗可能损害女性生育力。因此，在使用贝伐珠单抗治疗前，应当与有潜在生育力的妇女讨论生育力的保护方法。 驾驶和使用机器的能力：有关贝伐珠单抗对驾驶和使用机器的能力的影响还没有进行过研究。但是，没有证据表明贝伐珠单抗治疗可能增加导致驾驶或机器操作能力削弱的或者导致心智能力下降的不良事件的发生率。

1. 孕妇及哺乳期妇女慎用；2. 哮喘患者禁用；3. 严重心动过缓患者禁用；4. 避免突然停药；5. 定期监测血压和心率。