吉非替尼片

吉非替尼片

来曲唑片

本品主要成份为吉非替尼。  化学名称：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-胺  分子式：C22H24ClFN4O3  分子量：446.90

来曲唑

Novartis Pharma Stein AG,Switz

国药准字J20180014

注册证号H20140149

本品单药适用于表皮生长因子受体(EGFR)基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞癌(NSCLC)患者的一线治疗以及既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞癌(NSCLC)。详见说明书。

对绝经后早期乳腺癌患者的辅助治疗，此类患者雌激素或孕激素受体阳性或受体状态不明。 对已经接受他莫昔芬辅助治疗5年的、绝经后早期乳腺癌患者的辅助治疗，此类患者雌激素或孕激素受体阳性或受体状态不明。 治疗绝经后、雌激素受体阳性孕激素受体阳性或受体状态不明的晚期乳腺癌患者，这些患者应为自然绝经或人工诱导绝经。

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以本品辅助治疗应服用5年或直到病情复发。 　　对于已经接受他莫昔芬辅助治疗5年的...

各身体系统发生的不良事件按发生频率以降序排列 (多见：>10％；常见：>1%且<10%；少见：>0.1%且<1%；罕见：>0.01%且<0.1%；极罕见：<0.01%) 基于在全球进行的临床研究，扩大用药/同情用药以及上市后使用中的数据，在日本以外的地区间质性肺病总的估计报告率约为0.3%，在日本约为3%。 一项双盲的III期临床研究中，比较本品加最佳支持治疗 (BSC) 与安慰剂加BSC用于在既往接受过一个或两个化疗方案，且对最近的治疗无效或不耐受的局部晚期NSCLC患者，间质性肺病型事件的发生率在总体人群中相似，两治疗组均为约1％。绝大多数报道的间质性肺病型事件均来自东方人群，接受本品或安慰剂治疗的东方人群患者中，间质性肺病的发生率相似，分别为约3％和4％。一例间质性肺病型事件导致死亡，为接受安慰剂治疗的患者。 在日本的上市后药物监测研究中 (3350名患者) ，报道的接受本品治疗的患者间质性肺病型事件的发生率为5.8％。

本品在所有晚期乳腺癌患者一线治疗和二线治疗，以及早期患者辅助治疗和接受他莫昔芬标准治疗后的后续强化辅助治疗试验中都显示良好的安全性。约75%接受辅助治疗(本品和他莫昔芬对照组，中位治疗持续时间60个月)、80%接受后续强化辅助治疗的患者(本品和安慰剂对照组，中位治疗持续时间60个月)和三分之一接受本品治疗的晚期转移以及新辅助治疗患者发生不良反应。临床研究中观察到的不良反应均为轻度到中度。大多数不良反应是由雌激素缺乏所致。 　　临床试验中最常见的不良反应为热潮红，关节痛、恶心和疲劳。很多不良反应是因为雌激素缺乏所致的正常药理作用(如，热潮红、脱发和阴道出血)。表1列出的不良反应来源于临床研究和上市后报告。 　　（表格见说明书） 　　(1)包括神经质、兴奋 　　(2)包括感觉异常、感觉迟钝 　　(3)包括浅表或深部血栓性静脉炎 　　(4)包括红斑、斑丘疹、牛皮癣、水泡疹 　　(5)包括乏力、不适 　　(6)仅在转移/新辅助治疗中出现 　　(7)在辅助治疗中，不考虑因果关系，来曲唑和他莫昔芬组发生下列不良反应的频率分别为：血栓(2.1%vs.3.6%)、心绞痛(1.1%vs1.0%)、心肌梗

孕妇及哺乳期妇女用药：1.妊娠期使用 目前尚无本品用于妊娠期女性的资料。在器官发生期给予可产生母体毒性剂量的吉非替尼，在大鼠中可观察到成骨不全的发生率升高，在家兔中可观察到胎儿体重下降。在大鼠中未观察到畸型，仅在产生严重母体毒性的剂量下可在家兔中观察到畸型。在接受本品治疗期间，要劝告育龄女性避免妊娠。 2.哺乳期使用 在接受本品治疗期间，应建议哺乳母亲停止母乳喂养。 目前尚无本品用于哺乳期女性的资料。尚不知吉非替尼或其代谢产物是否会分泌入人乳，但当给予哺乳大鼠口服5mg/kg吉非替尼 (按体表面积计为临床

孕妇及哺乳期妇女用药：对于有怀孕可能的妇女，包括绝经前期或者绝经不久的妇女，医师应告知这些患者充分避孕的必要性，直到患者完全达到绝经后状态。 　　妊娠大鼠口服应用来曲唑后，可导致治疗动物畸胎发生率的轻度升高。但是目前还难以确定这是否是药理学特性间接作用（抑制雌激素的生物合成）的结果还是来曲唑本身的直接作用。 　　临床前研究仅限于那些已知的药理作用，人类用药的安全性资料均来源于动物研究，因此建议妊娠期和哺乳期禁用来曲唑。 儿童用药：来曲唑不能应用于儿童或青少年。 老年用药：老年患者无须调整剂量。

本品单药适用于表皮生长因子受体(EGFR)基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞癌(NSCLC)患者的一线治疗以及既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞癌(NSCLC)。详见说明书。

对绝经后早期乳腺癌患者的辅助治疗，此类患者雌激素或孕激素受体阳性或受体状态不明。 对已经接受他莫昔芬辅助治疗5年的、绝经后早期乳腺癌患者的辅助治疗，此类患者雌激素或孕激素受体阳性或受体状态不明。 治疗绝经后、雌激素受体阳性孕激素受体阳性或受体状态不明的晚期乳腺癌患者，这些患者应为自然绝经或人工诱导绝经。

1.药理作用 吉非替尼是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。 吉非替尼广泛抑制异种移植于裸鼠的人肿瘤细胞的生长，抑制其血管生成，在体外，可增加人肿瘤细胞衍生系的凋亡并抑制血管生成因子的侵入和分泌。在动物试验或体外研究中已证实吉非替尼可提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性。 2.毒理研究 非临床 (体外) 研究资料表明吉非替尼具有抑制心脏动作电位复极化过程 (如QT间期) 的可能性。但由临床研究和上市后监测获得的安全性资料未提示吉非替尼对心脏有任何不良作用。 致癌，致畸和生殖毒性 在基因突变分析 (细菌和体外哺乳动物细胞) 和裂解试验 (体外哺乳动物细胞和体内大鼠微核试验) 中，吉非替尼未显示基因毒性作用。 在交配前4周至妊娠7天期间给予吉非替尼20mg/kg/天 (按体表面积计为临床用药剂量的0.7倍) ，可对雌鼠排卵产生影响 ，导致黄体量下降。 在器官发生期给予可产生母体毒性剂量的吉非替尼，在大鼠中可观察到成骨不全的发生率升高，在家兔中可观察到胎儿体重下降。在大鼠中未观察到畸型，仅在产生严重母体毒性的剂量下可在家兔中观察到畸型。 当

药理作用 　　由于乳腺肿瘤组织的生长依赖于雌激素的存在，因此消除雌激介导的刺激作用是肿瘤获得缓解的前提。在绝经后女性中，雌激素主要是在芳香化酶的作用下产生的，它可将肾上腺产生的雄激素，主要是雄烯二酮和睾丸酮转化为雌酮（E1）和雌二醇（E2）。因此可以通过特异性地抑制芳香化酶而抑制雌激素在周围组织和肿瘤组织本身中的生物合成。 　　来曲唑是一种选择性的、非甾体类的芳香化酶抑制剂，它可以竞争性地与细胞色素P450酶的亚单位的血红素结合，从而抑制芳香化酶，导致雌激素在所有组织中的生物合成减少。 　　在健康绝经后女性中，单次应用0.1、0.5、2.5 mg的来曲唑，可以分别从基线水平将雌酮和雌二醇的血清浓度降低75-78%和78%。在48-78小时可达到最强效果。 　　在绝经后晚期乳腺癌患者中，所有接受每日0.1-5 mg剂量的患者，其血浆雌二醇、雌酮和硫酸雌酮的水平可以分别从基线水平下降75-95%。当剂量达到0.5 mg或更高时，很多雌酮和硫酸雌酮的值低于检测限，表明在此剂量水平可能得到更高的抑制率。在所有接受治疗的患者中，药物在治疗过程中对雌激素生物合成的抑制作用一直保持存在。 　　未观察

观察到接受本品治疗的患者发生间质性肺病，可急性发作。患者通常出现急性的呼吸困难，伴有咳嗽，低热，呼吸道不适和动脉血氧不饱和。短期内该症状可发展得很严重，并有死亡病例的报告。放射学检查常显示肺浸润或间质有毛玻璃样阴影。已观察到在出现该状况的患者中，伴有原发性肺纤维化/间质性肺炎/尘肺/放射性肺炎/药物诱导性肺炎的患者死亡率较高。 处方医生应密切监测间质性肺病发生的迹象，如果患者呼吸道症状加重，应中断本品治疗，立即进行检查。当证实有间质性肺病时，应停止使用本品，并对患者进行相应的治疗。 已观察到肝转氨酶升高 (见不良反应) ，罕有表现为肝炎。因此，建议定期检查肝功能。肝转氨酶轻中度升高的患者应慎用本品。如果肝转氨酶升高加重，应考虑停药。 已报道在服用华法林的一些患者中出现INR (International Normalised Ratio， 国际标准化比率) 升高及/或出血事件 (见不良反应) 。服用华法林的患者应定期监测凝血酶原时间或INR的改变。 应告诫患者当以下情况加重时即刻就医：1.任何眼部症状。2.严重或持续的腹泻，恶心，呕吐或厌食。这些症状应按临床需要进行处理 (见不良反应)

运动员慎用 　　对于绝经状态不明的患者，在治疗之前须检查患者的LH、FSH和/或雌二醇水平从而确定其绝经状态。 　　本品不得与其它含雌激素的药物同时使用，因为雌激素会抵消本品的药理作用。 　　本品可降低血液循环中的雌激素水平，长期使用可能导致骨密度降低。 　　对于患有骨质疏松症或具有骨质疏松风险的妇女，在使用本品进行辅助治疗之前，应使用骨密度剂量仪对骨密度进行评估，之后须定期检查。 　　建议在治疗期间检测总体骨骼健康，如有必要应随时检查，从而防止或治疗骨质疏松症，应密切观察出现问题的患者。 　　肾功能不全  　　没有在肌酐清除率<10 mL/分的女性中使用过来曲唑，在这些患者中应谨慎权衡本品治疗可能的益处及潜在的危险性。 　　肝功能不全 　　严重肝功能不全的患者中，其全身药物浓度和药物的终末半衰期接近健康志愿者的2倍，因此应对这些患者严密观察（见药代动力学）。没有重复用药的临床经验。 　　对驾驶和操作机器能力的影响  　　在应用本品过程中可观察到用药相关的疲乏和头晕，偶见观察到嗜睡，因此应提醒患者当驾驶车辆或操作机器时应注意。