注射用盐酸多柔比星

注射用盐酸多柔比星

注射用卡瑞利珠单抗

盐酸多柔比星。

活性成份：卡瑞利珠单抗（人源化抗PD-1单克隆抗体）。辅料：α，α-二水合海藻糖、聚山梨酯20、冰醋酸、氢氧化钠和注射用水。

海正辉瑞制药有限公司

江苏恒瑞医药股份有限公司

国药准字H33021980

国药准字S20190027

适用于急性白血病（淋巴细胞性和粒细胞性）、恶性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌（小细胞和非小细胞肺癌）、卵巢癌、骨及软组织肉瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、膀胱癌、甲状腺癌、前列腺癌、头颈部鳞癌、睾丸癌、胃癌、肝癌等。

1.本品用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者的治疗。本适应症是基于一项单臂临床试验的客观缓解率和缓解持续时间结果给予的附条件批准。本适应症的完全批准将取决于正在计划开展中的确证性随机对照临床试验能否证实卡瑞利珠单抗治疗相对于标准治疗的显著临床获益。2.本品用于既往接受过索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝细胞癌患者的治疗。本适应症是基于一项II期临床试验的客观缓解率和总生存期结果给予的附条件批准。本适应症的完全批准将取决于正在计划开展中的确证性随机对照临床试验能否证实卡瑞利珠单抗治疗相对于标准治疗的显著临床获益。3.本品联合培美曲塞和卡铂适用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。4.本品用于既往接受过一线化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性食管鳞癌患者的治疗。

静脉冲入、静脉滴注或动脉注射。临用前先用灭菌注射用水溶解，浓度一般为2mg/ml。成人常用量单药为50~60mg/m2，每3~4周1次或每日20mg/m2，连用3日，停用2~3周后重复。分次用药的心肌毒性、骨髓抑制和胃肠道反应（包括口腔溃疡）较每3周用药一次为轻。联合用药为40mg/m2，每3周1次或25mg/m2，每周1次，连用2周，3周重复。总剂量按体表面积不宜超过400mg/m2。

本品须在有肿瘤治疗经验的医生指导下用药。推荐剂量• 经典型霍奇金淋巴瘤、食管鳞癌：200mg/次，静脉注射每2周1次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。• 晚期肝细胞癌：3mg/kg，静脉注射每3周1次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。• 晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌：200mg/次，静脉注射每3周1次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。当卡瑞利珠单抗联合化疗给药时，应首先给予卡瑞利珠单抗静脉滴注，间隔至少30分钟后再给予化疗。另请参见化疗药物给药的处方信息。有可能观察到非典型反应（例如最初几个月内肿瘤暂时增大或出现新的小病灶，随后肿瘤缩小）。如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使影像学有疾病进展的初步证据，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展或出现不可耐受的毒性。特殊人群肝功能不全适用于非肝细胞癌患者：轻度肝功能不全患者无需进行剂量调整，中度或重度肝功能不全患者不推荐使用，没有对重度肝功能异常患者进行本品的相关研究。适用于肝细胞癌患者：轻度、中度肝功能不全患者无需调整剂量，没有对重度肝功能异常患者进行本品的相关研究。肾功能不全目前本品尚无针对中重度肾功能不全患者的研究数据，中度或重度肾功能不全患者不推荐使用。轻度肾功能不全患者应在医生指导下慎用本品，如需使用，无需进行剂量调整。儿童人群本品在18岁以下儿童和青少年人群中应用的安全性和有效性尚不明确。老年人群本品目前在＞65岁的老年患者中应用数据有限，建议在医生的指导下慎用，如需使用，无需进行剂量调整。给药方法本品应由专业卫生人员进行给药操作，采用无菌技术进行复溶和稀释。输注宜在30-60分钟内完成。本品不得采用静脉内推注或快速静脉注射给药。使用、处理与处置的特别说明:本品不含防腐剂，配制时应注意采用无菌操作。每瓶注射用卡瑞利珠单抗应采用5mL灭菌注射用水复溶，复溶时应避免直接将灭菌注射用水滴撒于药粉表面，而应将其沿瓶壁缓慢加入，并缓慢涡旋使其溶解，静置至泡沫消退，切勿剧烈震荡西林瓶。复溶后药液应为无色或微黄色液体。如观察到可见颗粒，应丢弃药瓶。抽取5mL复溶后药液转移到含有100mL葡萄糖注射液（5%）或氯化钠注射液（0.9%）的输液袋中，并经由内置或外加一个无菌、无热原、低蛋白结合的0.2μm过滤器的输液管进行静脉输注。本品从冰箱取出后应立即复溶和稀释。稀释后药液在室温条件下，贮存不超过6小时（包含输注时间）；在冷藏（2-8℃）条件下，贮存不超过24小时。如稀释后药液在冷藏条件下贮存，使用前应恢复至室温。本品不得由同一输液器与其他药物同时给药。本品仅供一次性使用，单次使用后剩余的药物必须丢弃。

1骨髓抑制：为多柔比星的主要副作用。白细胞约于用药后10~14日下降至最低点，大多在三周内逐渐复至正常水平，贫血和血小板减少一般不严重。 2心脏毒性：可出现一过性心电图改变，表现为室上性心动过速、室性期前收缩及ST-T改变，一般不影响治疗，少数患者可出现延迟性、进行性心肌病变，表现为急性充血性心力衰竭，与累计剂量密切相关，大多出现在总量400mg/m2的患者，这些情况偶尔可突然发生而常规心电图无异常迹象，多柔比星引起的心脏病变多出现在停药后1~6个月，心脏毒性可因联合应用其他药物加重。 3消化道反应：表现为食欲减退、恶心、呕吐，也可有口腔黏膜红斑、溃疡及食道炎、胃炎。 4脱发：发生率在90%以上，一般停药1~2个月可恢复生长。 5局部反应：如注射处药物外渗可引起组织溃疡和坏死。药物浓度过高可引起静脉炎。 6其他：少数患者有发热、出血性红斑、肝功能异常麻疹、过敏反应、结膜炎、流泪。此外多柔比星还可增加放疗和一些抗癌药毒性。 7白血病和恶性淋巴瘤患者应用本品时，特别是初次用多柔比星者，可因瘤细胞大量破坏引起高尿酸血症，而致关节疼痛或肾功能损害。

对本说明书【成份】项下的活性成份和辅料过敏反应的患者禁用。

儿童注意事项： 2岁以下幼儿慎用。 妊娠与哺乳期注意事项： 本品能透过胎盘，有引致流产的可能，因此严禁在妊娠初期的3个月内应用多柔比星。妊娠期妇女用本品后，对胎儿的毒性反应有时可长达数年后才出现，哺乳期妇女禁用。 老人注意事项： 老年患者慎用。

儿童注意事项： 尚未确立卡瑞利珠单抗在18岁以下儿童和青少年中的安全性与疗效。 妊娠与哺乳期注意事项： 妊娠期尚无妊娠女性使用本品的数据。动物研究已显示PD-1阻断性抗体具有胚胎胎儿毒性（参见【药理毒理】）。已知IgG可通过胎盘屏障，作为一种IgG4，本品可能会从母体扩散至发育中的胎儿。除非临床获益大于风险，不建议在妊娠期间使用本品治疗。哺乳期目前尚不清楚本品是否会经人乳分泌，以及本品对母乳喂养的婴幼儿及母乳产量的影响。由于人IgG会分泌到母乳中，本品对母乳喂养的婴幼儿可能存在潜在的风险，故建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间及末次给药后至少2个月内停止哺乳。避孕育龄女性在接受本品治疗期间，以及最后一次用药后2个月内釆取有效避孕措施。生育力尚未进行卡瑞利珠单抗对两性生育力的研究，故本品对男性和女性生育力的影响不详。 老人注意事项： 本品目前临床试验中＞65岁老年患者占所有患者数的13.6%。在1116例接受卡瑞利珠单抗单药治疗的患者中，＞65岁老年患者占所有患者数的13.2%0老年患者与非老年患者所有级别的药物不良反应发生率分别为94.6%和94.0%,其中3级及以上的药物不良反应发生率分别为29.9%和29.4%,导致暂停给药的不良反应发生率分别为11.6%和15.4%,导致永久停药的不良反应为4.8%和5.7%。在205例接受卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和卡钳治疗的患者中，＞65岁老年患者占所有患者数的16.1%。老年患者与非老年患者所有级别的药物不良反应发生率分别为100.0%和99.4%，其中3级及以上的药物不良反应发生率分别为81.8%和66.3%，导致暂停给药的不良反应发生率分别为42.4%和37.2%，导致永久停药的不良反应为15.2%和13.4%。临床研究中没有对老年患者进行特殊剂量调整。由于目前临床试验中老年患者人数有限，建议老年患者应在医生指导下慎用，如需使用，无需进行剂量调整。

适用于急性白血病（淋巴细胞性和粒细胞性）、恶性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌（小细胞和非小细胞肺癌）、卵巢癌、骨及软组织肉瘤、肾母细胞瘤、神经母细胞瘤、膀胱癌、甲状腺癌、前列腺癌、头颈部鳞癌、睾丸癌、胃癌、肝癌等。

1.本品用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者的治疗。本适应症是基于一项单臂临床试验的客观缓解率和缓解持续时间结果给予的附条件批准。本适应症的完全批准将取决于正在计划开展中的确证性随机对照临床试验能否证实卡瑞利珠单抗治疗相对于标准治疗的显著临床获益。2.本品用于既往接受过索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝细胞癌患者的治疗。本适应症是基于一项II期临床试验的客观缓解率和总生存期结果给予的附条件批准。本适应症的完全批准将取决于正在计划开展中的确证性随机对照临床试验能否证实卡瑞利珠单抗治疗相对于标准治疗的显著临床获益。3.本品联合培美曲塞和卡铂适用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。4.本品用于既往接受过一线化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性食管鳞癌患者的治疗。

多柔比星具有较强的肮肿瘤作用，因其结构中既含有脂溶性的蒽环配基，又有水溶性的柔红糖胺；并有酸性酚羟和碱性氨基。作为一种周期非特异性抗瘤化疗药物，本品对各期细胞均有作用，但对S期的早期最为敏感，M期次之，而对G1、S和G2期有延缓作用。其作用机制在于可直接作用于DNA合成，插入DNA的双螺旋链，使后者解开，改变DNA的模板性质，抑制DNA聚合酶，从而既抑制DNA合成，也抑制RNA合成。此外，本品具形成超氧基自由基的功能，并有特殊破坏细胞膜结构和功能的作用。本品有强烈的细胞毒性作用，在动物中有致瘤作用，在人体也有潜在的致突变和致瘤作用。本品对动物生殖功能有明显影响，但在人类，其抑制作用较大白鼠实验大为减轻。

药理作用T细胞表达的PD-1受体与其配体PD-L1和PD-L2结合，可以抑制T细胞增殖和细胞因子生成。部分肿瘤细胞的PD-1配体上调，通过这个通路信号传导可抑制激活的T细胞对肿瘤的免疫监视。注射用卡瑞利珠单抗是一种人类免疫球蛋白G4(IgG4)单克隆抗体(HuMAb),可与PD-1受体结合，阻断其与PD-L1和PD-L2之间的相互作用，阻断PD-1通路介导的免疫抑制反应，包括抗肿瘤免疫反应。在同源小鼠肿瘤模型中，阻断PD-1活性可抑制肿瘤生长。卡瑞利珠单抗在临床研究中可见皮肤毛细血管增生，但机制尚不清楚。非临床研究显示，卡瑞利珠单抗与人VEGFR2虽然具有弱结合，KD为714nM；卡瑞利珠单抗与药理作用靶点人PD-1结合的KD为3.31nM。毒性研究遗传毒性：尚未开展卡瑞利珠单抗遗传毒性研究。生殖毒性：尚未开展卡瑞利珠单抗生殖毒性研究。食蟹猴1个月和3个月重复给药毒性试验中，卡瑞利珠单抗对雄性和雌性生殖器官未见明显影响，但研究中的大部分动物尚未性成熟。通过保持母体对胎仔的免疫耐受来维持妊娠是PD-1/PD-L1通路的主要功能之一。阻断妊娠啮齿类动物模型的PD-L1信号通路可破坏母体对胎仔的耐受性，导致胎仔丢失增加。妊娠期间给予卡瑞利珠单抗有潜在的风险，包括流产或死胎的比例増加。基于卡瑞利珠单抗的作用机制，胎仔暴露于卡瑞利珠单抗可增加发生免疫介导紊乱或改变正常免疫应答的风险。致癌性：尚未开展卡瑞利珠单抗致癌性研究。其他毒性：文献资料显示，在动物模型中，抑制PD-1信号通路可增加一些感染的严重程度和增强炎症反应。与野生型小鼠相比，感染结核分枝杆菌的PD-1基因敲除小鼠存活率明显降低，这与PD-I基因敲除小鼠体内细菌增殖和炎症反应增加有关。PD-1基因敲除小鼠感染脑膜炎病毒后存活率同样降低。

1周围血象中白细胞低于3500/ml或血小板低于5万/ml者禁用。 2明显感染或发热、恶液质、失水、电解质或酸碱平衡失调者禁用。 3胃肠道梗阻、明显黄疸或肝功能损害者禁用。 4心肺功能失代偿患者、水痘或带状疱疹者禁用。 5曾用其他抗肿瘤药物或放射治疗已引起骨髓抑制者禁用。 6严重心脏病患者禁用。 7孕妇及哺乳期妇女禁用。

1. 应在专业医生指导下使用；2. 过敏体质者慎用；3. 孕妇及哺乳期妇女慎用；4. 定期监测肝肾功能；5. 出现严重不良反应应立即停药并就医。