替吉奥胶囊

替吉奥胶囊

尼洛替尼胶囊

本品为复方制剂，每粒胶囊含：替加氟20mg，吉美嘧啶5.8mg，奥替拉西钾19.6mg。

尼洛替尼

NovartisPharmaSchweizAG

H20100229

H20140333

不能切除的局部晚期或转移性胃癌。

对既往治疗（包括伊马替尼）耐药或不耐受的费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+CML）慢性期或加速期成人患者。

替吉奥胶囊联合顺铂用于治疗不能切除的局部晚期或转移性胃癌患者： 一般情况下，根据体表面积按照下表决定成人的首次剂量。 用法为每日2次、早晚餐后口服，连续给药28天，休息14天，为一个治疗周期。给药直至患者病情恶化或无法耐受为止。 体表面积(m2)首次剂量(按替加氟计) <1.25每次40mg ≥1.25～<1.5每次50mg ≥1.5每次60mg 可根据患者情况增减给药量。每次给药量按40mg、50mg、60mg、75mg四个剂量等级顺序递增或递减。若未见本药所导致的实验室检查(血常规、肝肾功能)异常和胃肠道症状等安全性问题，且医师判断有必要增量时，则可按照上述顺序增加一个剂量等级，上限为75mg/次。如需减量，则按照剂量等级递减，下限为40mg/次。连续口服21天、休息14天，给药第8天静脉滴注顺铂60mg/m2，为一个治疗周期。给药直至患者病情恶化或无法耐受为止。 用法用量的注意事项： 1、可根据患者情况，参照下述标准增减给药量 减量首次剂量增量 停药每次40mg每次50mg 停药←每次40mg每次50mg每次60mg 停药←每次40mg←50mg每次60mg每次75mg 每个周期内增量不得超过一个剂量等级。 2、若需缩短化疗间期，须确认无本药所导致的实验室检查(血常规、肝肾功能)异常和胃肠道症状等安全性问题，但化疗间期不得少于7天。不能手术或复发性乳腺癌患者缩短化疗间期的安全性尚未得到证实(无临床用药经验)。 3、为避免骨髓抑制和暴发性肝炎等严重不良反应，每次化疗开始前须进行实验室检查(血常规和肝肾功能)、全面观察患者的状况，化疗期间至少每2周进行1次检查。如发现任何异常，必须采取相应措施，如延长化疗间期，按上述规定减量或停药。第一治疗周期或增量时更须密切观察和检查(详见【临床试验】)。 4、基础研究(大鼠)发现空腹服药可改变奥替拉西钾的生物利用度，导致其对氟尿嘧啶磷酸化的抑制作用减弱，从而降低本药的抗肿瘤作用，故须餐后服用。 患者使用注意事项： 患者用药时应注意： 本药为铝塑泡罩包装(PTP)，应告知患者服药前需将药物由泡罩中压出。曾有报道患者误将铝箔板服下，导致食道穿孔，引起严重并发症如纵膈炎。

本品的初始治疗应该在对CML患者有治疗经验的医师指导下进行。对伊马替尼耐药的定义是：伊马替尼治疗3个月未能达到完全血液学缓解、治疗6个月未能达到细胞遗传学缓解或治疗12个月未能达到主要细胞遗传学缓解，失去已经获得的完全血液学缓解或细胞遗传学缓解、疾病进展或出现耐药的Bcr-Abl激酶突变。对伊马替尼不耐受的定义是：尽管采用了最佳支持治疗，在任何剂量和/或治疗期间，患者仍由于3或4级不良事件的持续存在而中止伊马替尼治疗;或者，尽管采用了最佳支持治疗，与伊马替尼治疗相关的2级不良事件仍持续时间≥1个月，或反复发生超过3次，不论是否剂量减少或中止治疗。推荐剂量为每日2次，每次400mg，间隔约12小时，饭前至少1小时之前或饭后至少2小时之后服用。只要患者持续受益，本品治疗应持续进行。胶囊应用水完整吞服，不应咀嚼或吮吸，不应打开胶囊。手接触胶囊后应立即清洗。小心不要吸入胶囊中的任何粉末(比如胶囊损坏)，也不要让药粉接触皮肤或粘膜。如果发生皮肤接触，用肥皂和水清洗局部。如果眼睛接触了药粉，用水冲洗。如果胶囊中的药粉撒出，应该用手套和可弃去的湿毛巾擦去，置于密封的容器中正确丢弃。剂量调整：如果心电图显示QTc>480毫秒，则应停止服用本品，及时检测血清钾和镁，如果血清钾和镁低于正常值低限，则应补液使之达到正常范围，并必须检查合并用药的情况;如果QTcF恢复到<450毫秒，并与基线值相差不超过20毫秒，则可在2周内恢复本品先前的剂量;如果2周后，QTcF在450-480毫秒之间，则应降低本品剂量至每日1次400mg;如果降低剂量至每日400mg后，QTcF仍>480毫秒，则应停止使用本品。任何1次的剂量调整，均应在7天后复查心电图。如果出现血液学毒性(加速期：ANC<0.5×109/升或血小板<10×109/升;慢性期：ANC<1.0×109/升或血小板<50×109/升)，应暂停本品的使用，如果2周内加速期患者血象恢复至ANC>1.0×109/升或血小板>20×109/升以上，或者慢性期患者血象恢复至ANC>1.0×109/升或血小板>50×109/升，则可以重新按照初始剂量服用。如果血象仍然低，可考虑减低本品剂量，每日服用1次，每次400mg。如果出现有显著临床意义的中度或严重的非血液学毒性，应该中止服药;一旦毒性缓解，可以恢复每日1次，每次400mg的剂量。如果临床上适合，可考虑将剂量重新增加至每日2次，每次400mg。血清脂肪酶升高：如果出现3-4级血清脂肪酶升高，剂量应降低至每日1次，每次400mg或中止服药。应每月监测血清脂肪酶。胆红素和肝转氨酶升高：如果出现3-4级胆红素升高，剂量应降低至每日1次，每次400mg或中止服药。应每月监测胆红素和转氨酶。特殊剂量推荐儿童和青少年：尚无在儿童或青少年中进行的临床研究。所以不推荐用于治疗小于18岁的患者。老年患者：对超过65岁的患者，不需要进行特殊的剂量调整。肾功能不全的患者：尚无在肾功能不全的患者中进行的临床研究。本品及其代谢产物只有少部分经肾排泄，所以预计肾功能不全的患者并不会出现总体清除率的降低。对肾功能不全的患者，不需要进行剂量调整。肝功能不全的患者：没有在肝功能不全的患者中对本品进行过研究。所以对转氨酶超过正常值2.5倍或胆红素升高超过正常值1.5倍的肝功能不全患者，不推荐本品治疗。

1、对替吉奥胶囊的组成成份有严重过敏史的患者禁用。 2、重度骨髓抑制的患者禁用(可能会加重骨髓抑制)。 3、重度肾功能异常的患者禁用[因5-FU分解代谢酶抑制剂-吉美嘧啶经尿排泄明显降低时可能导致5-FU的血药浓度升高，从而加重骨髓抑制等不良反应(详见【药代动力学】)]。 4、重度肝功能异常的患者禁用(可能会加重肝功能异常)。 5、正在接受其它氟尿嘧啶类抗肿瘤药治疗(包括联合治疗)的患者禁用(详见【药物相互作用】)。 6、正在接受氟胞嘧啶治疗的患者禁用(详见【药物相互作用】)。 7、正在接受索利夫定及其结构类似物(溴夫定)治疗的患者禁用(详见【药物相互作用】)。 8、妊娠或有可能妊娠的妇女禁用(详见【孕妇及哺乳期妇女用药】)。

对本品活性物质或任何赋形剂成份过敏者;伴有低钾血症、低镁血症或长QT综合征的患者禁用。

妊娠与哺乳期注意事项： 　　妊娠或有可能妊娠的妇女禁用(详见【孕妇及哺乳期妇女用药】)。

不能切除的局部晚期或转移性胃癌。

对既往治疗（包括伊马替尼）耐药或不耐受的费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+CML）慢性期或加速期成人患者。

1、抗肿瘤作用 本品对吉田氏肉瘤、AH-130腹水型肝癌、佐藤氏肺癌(大鼠)、S-180肉瘤、Lewis肺癌、Colon26(小鼠)等各种皮下移植肿瘤，以及人胃癌、大肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、肾脏癌皮下移植肿瘤(裸鼠)具有抑制肿瘤增殖的作用。 此外，本品对Lewis肺癌肺转移模型及L5178Y肝转移模型(小鼠)具有延长存活期的作用，对人胃癌、大肠癌细胞移植模型(裸鼠)具有抑制肿瘤增殖的作用。 2、作用机制 本品是由替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾组成的复方制剂，口服给药后替加氟在体内缓慢转变为5-FU而发挥抗肿瘤作用。 吉美嘧啶主要在肝脏分布，对5-FU分解代谢酶DPD具有选择性拮抗作用，从而使由替加氟转变成5-FU的浓度增加，继而使肿瘤内5-FU的磷酸化代谢产物5-FUMP以高浓度持续存在，增强了抗肿瘤作用。 奥替拉西钾口服给药后主要对消化道内分布的乳清酸磷酸核糖基转移酶有选择性拮抗作用，从而选择性地抑制5-FU转变为5-FUMP。上述作用的结果使本品口服后抗肿瘤作用增强，但消化道毒性降低。 毒理研究： 急性毒性试验结果显示：小鼠的LD50为441-551mg/kg，Beagle犬的LD50为53mg/kg。 长期毒性试验结果显示：本品对SD大鼠、Beagle犬连续口服给药13-52周，主要毒性作用靶器官是骨髓造血干细胞。

1.慎用[下列患者应慎用替吉奥胶囊] 1.有骨髓抑制的患者[可能会加重骨髓抑制]； 2.肾功能异常的患者[因5-FU分解代谢酶抑制剂--吉美嘧啶经尿排泄明显降低时可能导致5-FU血液浓度升高，从而加重骨髓抑制等不良反应(详见【药代动力学】)]； 3.有肝功能异常的患者(可能会加重肝功能异常)； 4.有感染性疾病的患者(感染性疾病可能会因骨髓抑制而加重)； 5.糖耐量异常的患者(可能会加重糖耐量异常)； 6.有间质性肺炎或间质性肺炎病史的患者(可能导致症状加重或病情进展)； 7.有心脏病或心脏病病史的患者(可能会加重症状)； 8.有消化道溃疡或出血的患者(可能会加重症状)； 9.老年患者(详见【老年用药】)。 2.重要的注意事项 1.替吉奥胶囊停药后，如需要服用其它的氟尿嘧啶类抗肿瘤药或氟胞嘧啶抗真菌药，必须有至少7天的洗脱期(详见【药物相互作用】)。 2.其它的氟尿嘧啶类抗肿瘤药或氟胞嘧啶抗真菌药停用后，考虑到之前药物的影响，如使用替吉奥胶囊，必须有适当的洗脱期(详见【药物相互作用】)。 3.有报告显示，氟尿嘧啶类药物与抗病毒药物索利夫定或溴夫定联合使用时会产生严重造血功能障碍，可能危及患者生命。所以不要与索利夫定及其结构类似物联合使用。索利夫定及其结构类似物停药后，考虑到之前药物的影响，在使用替吉奥胶囊前必须有至少56天的洗脱期(详见【药物相互作用】)。 4.曾报告了由骨髓抑制产生的严重感染性疾病(败血病)导致患者因感染性休克和弥散性血管内凝血而死亡的案例，故应特别注意避免感染或出血倾向的出现或加重。 5.妊娠妇女使用需要考虑到潜在的性腺影响。 6.本品可能会引发或加重间质性肺炎，重者可致死。因此在给予替吉奥胶囊前，要对患者进行检查以确定是否患有间质性肺炎。给药期间应密切观察患者呼吸、咳嗽和有无发热等症状，同时进行胸部X光检查。如发现异常，则立即停药，并采取相应措施。非小细胞肺癌患者比其它癌症患者更容易发生间质性肺炎等肺部疾病(详见【不良反应】)。

骨髓抑制本品能引起3/4级血小板减少、中性粒细胞减少和贫血。在最初的2个月，应每隔2周做一次全血细胞计数，之后可每个月检测一次，或者在有临床指征时进行。骨髓抑制一般是可逆的，可以通过暂时停用本品或降低剂量来控制。QT间期延长已经显示本品能延长心室复极，可通过心电图上的QT间期检测出来，呈剂量依赖性。QT间期延长能够引起尖端扭转型室性心动过速，可能引起昏厥、惊厥和/或死亡。本品禁用于低钾血症和低镁血症或长QT综合征的患者。在使用本品之前，应纠正低钾血症和低镁血症，并在治疗期间定期监测电解质。避免使用已知延长QT间期的药物和强CYP3A4抑制剂。在基线时、服药开始7天后、有临床指征时定期做心电图，在剂量调整之后也需要做心电图。猝死在一项正在进行的临床研究中，接受本品治疗的867例患者中有5例猝死的报道(0.6%)。在扩展用药项目中观察到了相似的发生率。与尼洛替尼相关的早发猝死提示这可能与心室复极化的异常有关。血清脂肪酶升高使用本品会引起血清脂肪酶升高。建议慎用于有胰腺炎病史的患者。应该定期监测血清脂肪酶水平。肝功能异常使用本品可能引起胆红素、ALT/AST和碱性磷酸酶升高，应定期进行肝功能检测。电解质异常使用本品可能引起低磷、低钾、高钾、低钙和低钠血症。在开始使用本品之前必须纠正电解质异常，治疗过程中应定期监测电解质。药物相互作用避免使用CYP3A4强诱导剂或延长QT间期的药物。如果患者必须使用这样的药物治疗，应该考虑停止本品的服用;如果不能停止本品的治疗，并需要同时服用上述药物时，应密切监测QT间期。见[药物相互作用]。食物的作用进食会使本品的生物利用度增加。本品不应与食物一起服用。服药前2小时之内和服药后1小时之内避免进食。应该避免进食葡萄柚汁和其它已知的有抑制CYP3A4作用的食物。肝损害在肝损害的患者中尚未进行过对本品的研究。临床研究已经排除了ALT和/或AST2.5(或5，如果与疾病相关的话)倍正常值上限和/或总胆红素1.5倍正常值上限的患者。本品主要经肝代谢，因此，肝损害患者的本品暴露量可能增加，推荐在肝损害的患者中谨慎使用，并且应该密切监测这些患者的QT间期延长。乳糖本品含有乳糖，所以对于有遗传性半乳糖不耐受问题、严重的乳糖缺陷或葡萄糖-半乳糖吸收障碍的患者，不推荐使用本品。实验室检查在最初的2个月，应每隔2周做一次全血细胞计数，之后可每个月检测一次。应定期检查生化。在基线时、服药开始7天后、有临床指征时应定期做心电图，在剂量调整之后也应该做心电图。对接受本品的患者，应该根据医生的判断进行一定频率的实验室检查。对驾驶能力和操作机器能力的影响尚未进行过本品对驾驶能力和操作机器能力的影响的研究。不良反应中如头昏、恶心和呕吐，在本品治疗期间是有可能出现的，所以驾驶或操作机器时应该谨慎。