替吉奥胶囊

替吉奥胶囊

亚叶酸钙氯化钠注射液

本品为复方制剂，每粒胶囊含：替加氟20mg，吉美嘧啶5.8mg，奥替拉西钾19.6mg。

主要成分：亚叶酸钙。 化学名称：N-[4-[(2-氨基-5-甲酰基-1，4，5，6，7，8-六氢-4-氧代-6-蝶啶基)甲基]氨基]苯甲酰基-L-谷氨酸钙盐五水合物。

广东瑞昇药业有限公司

H20100229

国药准字H20060055

不能切除的局部晚期或转移性胃癌。

1.用作叶酸拮抗剂（如甲氨喋呤、乙胺嘧啶或甲氧苄啶等）的解毒剂。2.用于防治甲氨喋呤等过量或大剂量治疗后所引的严重毒性作用。3.由叶酸缺乏所引起的巨幼细胞性贫血。4.与5-氟尿嘧啶合同，用于治疗晚期结肠直肠癌。

替吉奥胶囊联合顺铂用于治疗不能切除的局部晚期或转移性胃癌患者： 一般情况下，根据体表面积按照下表决定成人的首次剂量。 用法为每日2次、早晚餐后口服，连续给药28天，休息14天，为一个治疗周期。给药直至患者病情恶化或无法耐受为止。 体表面积(m2)首次剂量(按替加氟计) <1.25每次40mg ≥1.25～<1.5每次50mg ≥1.5每次60mg 可根据患者情况增减给药量。每次给药量按40mg、50mg、60mg、75mg四个剂量等级顺序递增或递减。若未见本药所导致的实验室检查(血常规、肝肾功能)异常和胃肠道症状等安全性问题，且医师判断有必要增量时，则可按照上述顺序增加一个剂量等级，上限为75mg/次。如需减量，则按照剂量等级递减，下限为40mg/次。连续口服21天、休息14天，给药第8天静脉滴注顺铂60mg/m2，为一个治疗周期。给药直至患者病情恶化或无法耐受为止。 用法用量的注意事项： 1、可根据患者情况，参照下述标准增减给药量 减量首次剂量增量 停药每次40mg每次50mg 停药←每次40mg每次50mg每次60mg 停药←每次40mg←50mg每次60mg每次75mg 每个周期内增量不得超过一个剂量等级。 2、若需缩短化疗间期，须确认无本药所导致的实验室检查(血常规、肝肾功能)异常和胃肠道症状等安全性问题，但化疗间期不得少于7天。不能手术或复发性乳腺癌患者缩短化疗间期的安全性尚未得到证实(无临床用药经验)。 3、为避免骨髓抑制和暴发性肝炎等严重不良反应，每次化疗开始前须进行实验室检查(血常规和肝肾功能)、全面观察患者的状况，化疗期间至少每2周进行1次检查。如发现任何异常，必须采取相应措施，如延长化疗间期，按上述规定减量或停药。第一治疗周期或增量时更须密切观察和检查(详见【临床试验】)。 4、基础研究(大鼠)发现空腹服药可改变奥替拉西钾的生物利用度，导致其对氟尿嘧啶磷酸化的抑制作用减弱，从而降低本药的抗肿瘤作用，故须餐后服用。 患者使用注意事项： 患者用药时应注意： 本药为铝塑泡罩包装(PTP)，应告知患者服药前需将药物由泡罩中压出。曾有报道患者误将铝箔板服下，导致食道穿孔，引起严重并发症如纵膈炎。

1 高剂量甲氨喋呤治疗后亚叶酸钙“解救”疗法：根据甲基喋呤的务药浓度决定亚叶酸钙的剂量。一般静脉注射甲氨喋呤24小时后，剂量按体表面积10mg/㎡，每6小时1次，共10次。不要销内注射本品。亚叶酸钙使用指导剂量：临床情况实验室检查亚叶酸钙剂量和疗程甲氨喋呤常规消除给药后24小时，血浆甲氨喋呤水平大约10μmol,48小时后大约1μmol,72小时后低于0.2μmol.60小时内，肌注或静脉注射15mg，每6小时1次（在使用甲氨喋呤24小时后开始，共给药10次）。甲氨喋呤晚期延迟消除给药后72小时，备浆甲氨喋呤水平大于0.20.2μmol，并在用药96小时仍大于0.05μmol.继续股注或静脉注射15mg，每6小时1次，直到甲氨喋呤水平低于0.05μmol.甲氨喋呤早期延迟消除和/或急性肾损伤血浆甲氨喋呤水平在给药后24小时大于等于50μmol，或48小时大于等于5μmol，或使用甲氨喋呤后，血肌酐在24小时增加100％以上。每3小时静脉注射150mg，直到甲氨喋呤水平低于1μmol，然后每3个时IV15mg，直到甲氨喋呤水平低于0.05μmol。 2 甲氨喋呤消除不畅或不慎超剂量使用时：当不慎超剂量使用甲氨喋呤时，应尽可能及时的使用亚叶酸钙进行急救；排泄延迟时，也应在甲氨喋呤使用24小时内应用亚叶酸钙。一般每6小时肌注或静脉注射亚叶酸钙10mg，直到血中甲氨喋呤水平低于10-8M（0.01μmol）。出现消化系统反应（如恶心、呕吐）时，亚亚酸钙可胃肠外给药，但不可销内注射本品。血肌酐、甲氨喋呤水平每隔24小时测定一次，如24小时血肌酐增加超过50％或24小时甲氨喋呤超过9×10-7M，亚叶酸钙剂量增加到100mg/㎡，每3小时一次，直到甲氨喋呤水平低于10-8M。 3 叶酸缺乏引起的巨胞性贫血，一般每天1mg，尚无根据证明剂量增加疗效会增加。 4 结直肠癌：用于5-Fu合用增放，每次20-500mg/㎡，静滴，每日1次，连用5天。

1、对替吉奥胶囊的组成成份有严重过敏史的患者禁用。 2、重度骨髓抑制的患者禁用(可能会加重骨髓抑制)。 3、重度肾功能异常的患者禁用[因5-FU分解代谢酶抑制剂-吉美嘧啶经尿排泄明显降低时可能导致5-FU的血药浓度升高，从而加重骨髓抑制等不良反应(详见【药代动力学】)]。 4、重度肝功能异常的患者禁用(可能会加重肝功能异常)。 5、正在接受其它氟尿嘧啶类抗肿瘤药治疗(包括联合治疗)的患者禁用(详见【药物相互作用】)。 6、正在接受氟胞嘧啶治疗的患者禁用(详见【药物相互作用】)。 7、正在接受索利夫定及其结构类似物(溴夫定)治疗的患者禁用(详见【药物相互作用】)。 8、妊娠或有可能妊娠的妇女禁用(详见【孕妇及哺乳期妇女用药】)。

恶性贫血或维生素B12缺乏所引起的巨幼红细胞性贫血。

妊娠与哺乳期注意事项： 　　妊娠或有可能妊娠的妇女禁用(详见【孕妇及哺乳期妇女用药】)。

不能切除的局部晚期或转移性胃癌。

1.用作叶酸拮抗剂（如甲氨喋呤、乙胺嘧啶或甲氧苄啶等）的解毒剂。2.用于防治甲氨喋呤等过量或大剂量治疗后所引的严重毒性作用。3.由叶酸缺乏所引起的巨幼细胞性贫血。4.与5-氟尿嘧啶合同，用于治疗晚期结肠直肠癌。

1、抗肿瘤作用 本品对吉田氏肉瘤、AH-130腹水型肝癌、佐藤氏肺癌(大鼠)、S-180肉瘤、Lewis肺癌、Colon26(小鼠)等各种皮下移植肿瘤，以及人胃癌、大肠癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、肾脏癌皮下移植肿瘤(裸鼠)具有抑制肿瘤增殖的作用。 此外，本品对Lewis肺癌肺转移模型及L5178Y肝转移模型(小鼠)具有延长存活期的作用，对人胃癌、大肠癌细胞移植模型(裸鼠)具有抑制肿瘤增殖的作用。 2、作用机制 本品是由替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾组成的复方制剂，口服给药后替加氟在体内缓慢转变为5-FU而发挥抗肿瘤作用。 吉美嘧啶主要在肝脏分布，对5-FU分解代谢酶DPD具有选择性拮抗作用，从而使由替加氟转变成5-FU的浓度增加，继而使肿瘤内5-FU的磷酸化代谢产物5-FUMP以高浓度持续存在，增强了抗肿瘤作用。 奥替拉西钾口服给药后主要对消化道内分布的乳清酸磷酸核糖基转移酶有选择性拮抗作用，从而选择性地抑制5-FU转变为5-FUMP。上述作用的结果使本品口服后抗肿瘤作用增强，但消化道毒性降低。 毒理研究： 急性毒性试验结果显示：小鼠的LD50为441-551mg/kg，Beagle犬的LD50为53mg/kg。 长期毒性试验结果显示：本品对SD大鼠、Beagle犬连续口服给药13-52周，主要毒性作用靶器官是骨髓造血干细胞。

本品为四氢叶酸的甲酰衍生物，主要用于高剂量甲氨蝶呤等叶酸拮抗剂的解救。而抑制DNZ的合成。本品进入体内后，通过四氢叶酸还原酶转变为四氢叶酸，能有效地对抗甲氨蝶呤引起的毒性反应，但对已存在的甲氨蝶呤神经毒性则无明显作用。

1.慎用[下列患者应慎用替吉奥胶囊] 1.有骨髓抑制的患者[可能会加重骨髓抑制]； 2.肾功能异常的患者[因5-FU分解代谢酶抑制剂--吉美嘧啶经尿排泄明显降低时可能导致5-FU血液浓度升高，从而加重骨髓抑制等不良反应(详见【药代动力学】)]； 3.有肝功能异常的患者(可能会加重肝功能异常)； 4.有感染性疾病的患者(感染性疾病可能会因骨髓抑制而加重)； 5.糖耐量异常的患者(可能会加重糖耐量异常)； 6.有间质性肺炎或间质性肺炎病史的患者(可能导致症状加重或病情进展)； 7.有心脏病或心脏病病史的患者(可能会加重症状)； 8.有消化道溃疡或出血的患者(可能会加重症状)； 9.老年患者(详见【老年用药】)。 2.重要的注意事项 1.替吉奥胶囊停药后，如需要服用其它的氟尿嘧啶类抗肿瘤药或氟胞嘧啶抗真菌药，必须有至少7天的洗脱期(详见【药物相互作用】)。 2.其它的氟尿嘧啶类抗肿瘤药或氟胞嘧啶抗真菌药停用后，考虑到之前药物的影响，如使用替吉奥胶囊，必须有适当的洗脱期(详见【药物相互作用】)。 3.有报告显示，氟尿嘧啶类药物与抗病毒药物索利夫定或溴夫定联合使用时会产生严重造血功能障碍，可能危及患者生命。所以不要与索利夫定及其结构类似物联合使用。索利夫定及其结构类似物停药后，考虑到之前药物的影响，在使用替吉奥胶囊前必须有至少56天的洗脱期(详见【药物相互作用】)。 4.曾报告了由骨髓抑制产生的严重感染性疾病(败血病)导致患者因感染性休克和弥散性血管内凝血而死亡的案例，故应特别注意避免感染或出血倾向的出现或加重。 5.妊娠妇女使用需要考虑到潜在的性腺影响。 6.本品可能会引发或加重间质性肺炎，重者可致死。因此在给予替吉奥胶囊前，要对患者进行检查以确定是否患有间质性肺炎。给药期间应密切观察患者呼吸、咳嗽和有无发热等症状，同时进行胸部X光检查。如发现异常，则立即停药，并采取相应措施。非小细胞肺癌患者比其它癌症患者更容易发生间质性肺炎等肺部疾病(详见【不良反应】)。

1本品使用前请详细检查，如发现药液浑浊或有异物，瓶体细微破裂、瓶盖松动等切勿使用。本品应一次用完，不得贮藏再用。 2初次使用本品，应在有经验医师指导下用药。 3本品不应与叶酸拮抗剂（如：甲氨喋呤）同时使用，以免影响后者的治疗作用。 4当患者有下列情况者，本品应慎用于甲氨喋呤的解救治疗：酸性尿（PH7＝、腹水、失水、胃肠道梗阻、胸腔渗液或肾功能障碍。有上述情况时，甲氨喋呤毒性较显若，且不易从体内排出：病情急需者，本品剂量有加大。 5接受大剂量甲氨喋呤而用本品解救者应进行下列各种实验室监察： 1)治疗前观察肌酐阆清试验； 2)甲氨喋呤剂量后12-24小时测定血浆或血清甲氨喋呤浓度，以调整本品剂量，当甲氨喋呤浓度低于5×108mol时，可以停止实验室监察； 3)甲氨喋呤治疗前及以后每24小时测定血清肌肝量，用药24小时肌酐大于治疗前50％，指示有严重肾毒性，要慎重处理。 4)甲氨喋呤用药前用药后每6小时应监察尿液酸度，要求尿液PH值在7以上，必要时用碳酸氢钠和水化治疗（每日补液量在300ml/㎡）； 5)本品与甲氨喋呤同时使用，以免影响后者抗叶酸作用，一次剂量甲氨喋呤后24-48小时再启用本品，剂量应有要求血浆浓度等于或大于甲氨喋呤浓度。 6)对维生素B12缺乏所致的贫血不宜单用本品。 7)本品应避免光线直接照射及热接触。过期药物不得应用。