依西美坦片

依西美坦片

注射用卡瑞利珠单抗

依西美坦

活性成份：卡瑞利珠单抗（人源化抗PD-1单克隆抗体）。辅料：α，α-二水合海藻糖、聚山梨酯20、冰醋酸、氢氧化钠和注射用水。

江苏恒瑞医药股份有限公司

H20120400

国药准字S20190027

适用于以他莫昔芬治疗后病情进展的绝经后晚期乳腺癌患者。

1.本品用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者的治疗。本适应症是基于一项单臂临床试验的客观缓解率和缓解持续时间结果给予的附条件批准。本适应症的完全批准将取决于正在计划开展中的确证性随机对照临床试验能否证实卡瑞利珠单抗治疗相对于标准治疗的显著临床获益。2.本品用于既往接受过索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝细胞癌患者的治疗。本适应症是基于一项II期临床试验的客观缓解率和总生存期结果给予的附条件批准。本适应症的完全批准将取决于正在计划开展中的确证性随机对照临床试验能否证实卡瑞利珠单抗治疗相对于标准治疗的显著临床获益。3.本品联合培美曲塞和卡铂适用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。4.本品用于既往接受过一线化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性食管鳞癌患者的治疗。

一次一片(25mg)，一日一次，饭后口服。轻度肝肾功能不全者不需调整给药剂量。

本品须在有肿瘤治疗经验的医生指导下用药。推荐剂量• 经典型霍奇金淋巴瘤、食管鳞癌：200mg/次，静脉注射每2周1次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。• 晚期肝细胞癌：3mg/kg，静脉注射每3周1次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。• 晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌：200mg/次，静脉注射每3周1次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。当卡瑞利珠单抗联合化疗给药时，应首先给予卡瑞利珠单抗静脉滴注，间隔至少30分钟后再给予化疗。另请参见化疗药物给药的处方信息。有可能观察到非典型反应（例如最初几个月内肿瘤暂时增大或出现新的小病灶，随后肿瘤缩小）。如果患者临床症状稳定或持续减轻，即使影像学有疾病进展的初步证据，基于总体临床获益的判断，可考虑继续应用本品治疗，直至证实疾病进展或出现不可耐受的毒性。特殊人群肝功能不全适用于非肝细胞癌患者：轻度肝功能不全患者无需进行剂量调整，中度或重度肝功能不全患者不推荐使用，没有对重度肝功能异常患者进行本品的相关研究。适用于肝细胞癌患者：轻度、中度肝功能不全患者无需调整剂量，没有对重度肝功能异常患者进行本品的相关研究。肾功能不全目前本品尚无针对中重度肾功能不全患者的研究数据，中度或重度肾功能不全患者不推荐使用。轻度肾功能不全患者应在医生指导下慎用本品，如需使用，无需进行剂量调整。儿童人群本品在18岁以下儿童和青少年人群中应用的安全性和有效性尚不明确。老年人群本品目前在＞65岁的老年患者中应用数据有限，建议在医生的指导下慎用，如需使用，无需进行剂量调整。给药方法本品应由专业卫生人员进行给药操作，采用无菌技术进行复溶和稀释。输注宜在30-60分钟内完成。本品不得采用静脉内推注或快速静脉注射给药。使用、处理与处置的特别说明:本品不含防腐剂，配制时应注意采用无菌操作。每瓶注射用卡瑞利珠单抗应采用5mL灭菌注射用水复溶，复溶时应避免直接将灭菌注射用水滴撒于药粉表面，而应将其沿瓶壁缓慢加入，并缓慢涡旋使其溶解，静置至泡沫消退，切勿剧烈震荡西林瓶。复溶后药液应为无色或微黄色液体。如观察到可见颗粒，应丢弃药瓶。抽取5mL复溶后药液转移到含有100mL葡萄糖注射液（5%）或氯化钠注射液（0.9%）的输液袋中，并经由内置或外加一个无菌、无热原、低蛋白结合的0.2μm过滤器的输液管进行静脉输注。本品从冰箱取出后应立即复溶和稀释。稀释后药液在室温条件下，贮存不超过6小时（包含输注时间）；在冷藏（2-8℃）条件下，贮存不超过24小时。如稀释后药液在冷藏条件下贮存，使用前应恢复至室温。本品不得由同一输液器与其他药物同时给药。本品仅供一次性使用，单次使用后剩余的药物必须丢弃。

对本品或本品内赋形剂过敏的患者禁用。孕妇及哺乳期妇女用药禁用。儿童用药禁用。

对本说明书【成份】项下的活性成份和辅料过敏反应的患者禁用。

儿童注意事项： 尚未确立卡瑞利珠单抗在18岁以下儿童和青少年中的安全性与疗效。 妊娠与哺乳期注意事项： 妊娠期尚无妊娠女性使用本品的数据。动物研究已显示PD-1阻断性抗体具有胚胎胎儿毒性（参见【药理毒理】）。已知IgG可通过胎盘屏障，作为一种IgG4，本品可能会从母体扩散至发育中的胎儿。除非临床获益大于风险，不建议在妊娠期间使用本品治疗。哺乳期目前尚不清楚本品是否会经人乳分泌，以及本品对母乳喂养的婴幼儿及母乳产量的影响。由于人IgG会分泌到母乳中，本品对母乳喂养的婴幼儿可能存在潜在的风险，故建议哺乳期妇女在接受本品治疗期间及末次给药后至少2个月内停止哺乳。避孕育龄女性在接受本品治疗期间，以及最后一次用药后2个月内釆取有效避孕措施。生育力尚未进行卡瑞利珠单抗对两性生育力的研究，故本品对男性和女性生育力的影响不详。 老人注意事项： 本品目前临床试验中＞65岁老年患者占所有患者数的13.6%。在1116例接受卡瑞利珠单抗单药治疗的患者中，＞65岁老年患者占所有患者数的13.2%0老年患者与非老年患者所有级别的药物不良反应发生率分别为94.6%和94.0%,其中3级及以上的药物不良反应发生率分别为29.9%和29.4%,导致暂停给药的不良反应发生率分别为11.6%和15.4%,导致永久停药的不良反应为4.8%和5.7%。在205例接受卡瑞利珠单抗联合培美曲塞和卡钳治疗的患者中，＞65岁老年患者占所有患者数的16.1%。老年患者与非老年患者所有级别的药物不良反应发生率分别为100.0%和99.4%，其中3级及以上的药物不良反应发生率分别为81.8%和66.3%，导致暂停给药的不良反应发生率分别为42.4%和37.2%，导致永久停药的不良反应为15.2%和13.4%。临床研究中没有对老年患者进行特殊剂量调整。由于目前临床试验中老年患者人数有限，建议老年患者应在医生指导下慎用，如需使用，无需进行剂量调整。

适用于以他莫昔芬治疗后病情进展的绝经后晚期乳腺癌患者。

1.本品用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者的治疗。本适应症是基于一项单臂临床试验的客观缓解率和缓解持续时间结果给予的附条件批准。本适应症的完全批准将取决于正在计划开展中的确证性随机对照临床试验能否证实卡瑞利珠单抗治疗相对于标准治疗的显著临床获益。2.本品用于既往接受过索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝细胞癌患者的治疗。本适应症是基于一项II期临床试验的客观缓解率和总生存期结果给予的附条件批准。本适应症的完全批准将取决于正在计划开展中的确证性随机对照临床试验能否证实卡瑞利珠单抗治疗相对于标准治疗的显著临床获益。3.本品联合培美曲塞和卡铂适用于表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的、不可手术切除的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。4.本品用于既往接受过一线化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性食管鳞癌患者的治疗。

药理作用:乳腺癌细胞的生长可依赖于雌激素的存在，女性绝经期后循环中的雌激素(雌酮和雌二醇)主要由外周组织中的芳香酶将肾上腺和卵巢中的雄激素(雄烯二酮和睾酮)转化而来。通过抑制芳香酶来阻止雌激素生成是一种有效的选择性治疗绝经后激素依赖性乳腺癌的方法。依西美坦为一种不可逆性甾体芳香酶灭活剂，结构上与该酶的自然底物雄烯二酮相似，为芳香酶的伪底物，可通过不可逆地与该酶的活性位点结合而使其失活(该作用也称自毁性抑制)，从而明显降低绝经妇女血液循环中的雌激素水平，但对肾上腺中皮质类固醇和醛固醇的生物合成无明显影响。在高于抑制芳香酶作用浓度的600倍时，对类固醇生成途径中的其他酶不产生明显影响。毒理研究:单次给药毒性：小鼠单次经口给药剂量达3200mg/kg(按体表面积计算，约为人临床推荐剂量的640倍)时，出现死亡。大鼠和犬单次剂量分别为5000mg/kg和3000mg/kg(按体表面积计算，分别约为人临床推荐剂量的2000倍和4000倍)时，动物出现死亡。小鼠和犬单次给药剂量分别达400mg/kg和3000mg/kg(按体表面积计算，分别约为人临床推的80倍和4000倍)时，动物出现惊厥。临床研究中，健康人本品单次给药剂量达800mg/kg及晚期乳腺癌患者剂量高达600mg连续给药12周时，均表现出良好的耐受性。生殖毒性：交配前14天至妊娠15-20天内，大鼠给予本品，泌乳期继续给药21天，其剂量为4mg/kg/日(按体表面积计算，相当于人临床推荐剂量的1.5倍)时，出现胎盘重量增加;剂量大于或等于20mg/kg/日时，出现妊娠期延长、分娩异常或困难，同时也观察到吸收胎增加、活胎数减少、胎仔重量降低、骨化延迟。妊娠大鼠器官形成期给药剂量小于或等于810mg/kg(按体表面积计算，约为人临床推荐剂量的320倍)时，未出现明显致畸胎作用。家兔器官形成期给药剂量90mg/kg/日(按体表面积计算，约为推荐人临床用剂量的70倍)时，出现胎盘重量降低;剂量为270mg/kg/日时，出现流产、吸收胎增加和胎兔体重降低;剂量小于或等于270mg/kg/日(按体表面积计算，约为人临床推荐剂量的210倍)时，家兔畸形率未见增加。目前尚无本品对孕妇影响的临床研究资料，若妊娠期服用本品，应告之患者本品对胎儿的潜在危害性和出现流产的潜在危险。交配前63天及合笼期间，雄性大鼠给药500mg/kg/日(按体表面积计算，约为人临床推荐量的200倍)时，可使与之交配的未给药雌性大鼠的生育力降低。本品剂量为20mg/kg/日(按体表面积计算，相当于人临床推荐剂量的8倍)时，对雌性大鼠生育力参数(如卵巢功能、交配行为、受孕率)无影响，但使平均窝仔数降低。另外，在一般毒性研究中，按体表面积计算，给药量为人临床推荐剂量的3-20倍时，小鼠、大鼠及犬均不同程度地出现卵巢改变，包括过度增生、卵巢囊肿数增多及黄体数减少。大鼠经口给予放射标记的14C-依西美坦1mg/kg后，发现其可通过胎盘，给药后15分钟在乳汁中出现带放射活性的依西美坦，上述剂量下，单次给药后24小时，本品及其代谢物在母体与胎儿血液中的浓度相当。尚不知本品是否通过人乳汁分泌。因许多药物可经乳汁分泌，故哺乳期妇女应慎用本品。遗传毒性：本品在Ames试验和V79中国仓鼠肺细胞试验中未表现出致突变作用。在体外无代谢活化的情况下，对人淋巴细胞表现出致突变作用，但小鼠微核试验结果阴性。本品不增加大鼠肝细胞的程序外DNA合成。致癌性：目前尚无本品致癌作用的研究资料。

药理作用T细胞表达的PD-1受体与其配体PD-L1和PD-L2结合，可以抑制T细胞增殖和细胞因子生成。部分肿瘤细胞的PD-1配体上调，通过这个通路信号传导可抑制激活的T细胞对肿瘤的免疫监视。注射用卡瑞利珠单抗是一种人类免疫球蛋白G4(IgG4)单克隆抗体(HuMAb),可与PD-1受体结合，阻断其与PD-L1和PD-L2之间的相互作用，阻断PD-1通路介导的免疫抑制反应，包括抗肿瘤免疫反应。在同源小鼠肿瘤模型中，阻断PD-1活性可抑制肿瘤生长。卡瑞利珠单抗在临床研究中可见皮肤毛细血管增生，但机制尚不清楚。非临床研究显示，卡瑞利珠单抗与人VEGFR2虽然具有弱结合，KD为714nM；卡瑞利珠单抗与药理作用靶点人PD-1结合的KD为3.31nM。毒性研究遗传毒性：尚未开展卡瑞利珠单抗遗传毒性研究。生殖毒性：尚未开展卡瑞利珠单抗生殖毒性研究。食蟹猴1个月和3个月重复给药毒性试验中，卡瑞利珠单抗对雄性和雌性生殖器官未见明显影响，但研究中的大部分动物尚未性成熟。通过保持母体对胎仔的免疫耐受来维持妊娠是PD-1/PD-L1通路的主要功能之一。阻断妊娠啮齿类动物模型的PD-L1信号通路可破坏母体对胎仔的耐受性，导致胎仔丢失增加。妊娠期间给予卡瑞利珠单抗有潜在的风险，包括流产或死胎的比例増加。基于卡瑞利珠单抗的作用机制，胎仔暴露于卡瑞利珠单抗可增加发生免疫介导紊乱或改变正常免疫应答的风险。致癌性：尚未开展卡瑞利珠单抗致癌性研究。其他毒性：文献资料显示，在动物模型中，抑制PD-1信号通路可增加一些感染的严重程度和增强炎症反应。与野生型小鼠相比，感染结核分枝杆菌的PD-1基因敲除小鼠存活率明显降低，这与PD-I基因敲除小鼠体内细菌增殖和炎症反应增加有关。PD-1基因敲除小鼠感染脑膜炎病毒后存活率同样降低。

绝经前的女性患者一般不用依西美坦片剂。依西美坦不可与雌激素类药物连用，以免出现干扰作用。中、重度肝功能、肾功能不全者慎用。超量服用依西美坦可使其非致命性不良反应增加。孕妇及哺乳期妇女用药禁用。儿童用药禁用。

1. 应在专业医生指导下使用；2. 过敏体质者慎用；3. 孕妇及哺乳期妇女慎用；4. 定期监测肝肾功能；5. 出现严重不良反应应立即停药并就医。