佐米曲普坦胶囊

佐米曲普坦胶囊

盐酸度洛西汀肠溶胶囊

本品主要成分为佐米曲普坦，其化学名称为：（S）-4-[3-[2-（二甲胺基）乙基]-1H-吲哚-5-基-甲基]-2-噁唑烷酮

盐酸度洛西汀。

南京海辰药业股份有限公司

EliLillyandCompany

国药准字H20051536

H20110319

适用于成人伴或不伴先兆症状的偏头痛的急性治疗。

用于治疗抑郁症。

治疗偏头痛发作的推荐剂量为2.5mg（一片）。如果24小时内症状持续或复发，再次服药仍有效。如需二次服药，时间应与首次服药时间最少相隔2小时。服用本品2.5mg（一片），头痛减轻不满意者，在随后的发作中，可服用5mg（二片）。通常服药1小时内效果最明显。偏头痛发作期间无论何时服用本药。都同样有效，建议发病后尽早服用。反复发作时，建议24小时内服用总量不超过15mg（六片）。本品不作为偏头痛的预防性药物。肾损害患者使用本品无需调整剂量。

1.起始治疗 推荐欣百达的起始剂量为40mg/日(20mg一日三次)至60mg/日(一日一次或30mg一日二次)，不考虑进食情况。 现有的临床研究数据未证实剂量超过60mg/日将增加疗效。 2.维持/继续/长期治疗 一般认为抑郁症的急性发作需要数月或更长时间的药物治疗，但尚没有充足的试验资料来确定患者应该连续服用度洛西汀治疗达多长时间。对此类患者，应对其接受维持治疗的必要性以及相应所需的剂量作定期评估。 3.特殊人群 肾脏功能受损患者的用量：对于晚期肾脏疾病(需要透析的)患者，或有严重肾脏功能损害(估计肌酐清除率<30ml/min)患者，建议不用欣百达(见药理毒理) 肝功能不全的患者的用量：建议有任何肝功能不全的患者避免服用欣百达(见药理毒理和注意事项) 老年患者的用量：对于老年患者，建议不必根据年龄调整剂量。与任何药物一样，治疗老年患者时应该慎重。在老年患者中个体化调整剂量时，增加剂量时应该额外小心。 对妊娠后三个月的女性患者的治疗：在妊娠后三个月内接触SSRIs或SNRIs(五羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂)的新生儿，产生的并发症会导致住院时间延长、需要呼吸支持和管道喂食(见注意事项)。当孕期女性用度洛西汀治疗时，在妊娠后三个月，医生应对治疗的潜在风险和获益进行认真的评价，医生应考虑在妊娠晚期逐渐减度洛西汀的用量。 4.度洛西汀停药 已有报道欣百达及其他SSRIs和SNRLs药物的停药反应(见注意事项)。停药时应对这些症状进行监测。建议尽可能的逐渐减药，而不是骤停药物。由于减少药物剂量或停药而引起了无法耐受的症状时，可以考虑恢复使用以往的处方剂量。随后再以更慢的速度减药。 5.与单胺氧化酶抑制剂(MAOI)间的换药 MAOI停药后至少14天才可开始欣百达的治疗。欣百达停药后至少5天才可以开始MAOI的治疗(见禁忌和警告)

禁用于对本品任何成份过敏的患者。血压未经控制的病人不应使用。

1.过敏 度洛西汀肠溶胶囊禁用于已知对度洛西汀肠溶胶囊或产品中任何非活性成分过敏的患者。 2.单胺氧化酶抑制剂 禁止与单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)联用。(见警告) 3.未经治疗的窄角型青光眼 临床试验显示，度洛西汀有增加瞳孔散大的风险，因此，未经治疗的窄角型青光眼患者应避免使用度洛西汀。

儿童注意事项： 对于儿童患者的疗效和安全性尚不明确，如果考虑在儿童青少年中使用度洛西汀，必须权衡潜在的风险和临床需要。 妊娠与哺乳期注意事项： 1.由于缺乏足够的、设计良好的孕期女性对照研究，因此，只有在权衡对胎儿潜在的受益超过风险时，才考虑在母孕期使用度洛西汀。 2.当妊娠女性在妊娠晚期三个月接受度洛西汀治疗时，医生应对治疗的潜在风险和获益进行认真地评价(见用法用量)。 3.度洛西汀对于人类分娩的影响尚不明确。因此，只有证实度洛西汀对于胎儿的潜在获益超过风险时才考虑在分娩期应用。 4.哺乳期大鼠应用度洛西汀后，度洛西汀和/或其代谢物会分泌到乳汁中。度洛西汀和/或其代谢产物能否分泌到人类的乳汁中尚不明确，但不推荐哺乳期应用度洛西汀。 老人注意事项： 在度洛西汀治疗抑郁症(MDD)临床研究的2418例患者中，5.9%(143)为65岁以上年龄的患者。这些患者和年轻患者间未观察到安全性和疗效方面的显著差异，其他临床方面的报告也没有发现老年人群和年轻人群之间的明显差异，但不能排除某些老年患者的敏感性增高。

适用于成人伴或不伴先兆症状的偏头痛的急性治疗。

用于治疗抑郁症。

佐米曲普坦是一种选择性5HTIB/ID受体激动剂。通过激动颅内血管（包括动静脉吻合处）和三叉神经系统交感神经上的5HTIB/ID受体，引起颅内血管收缩并抑制前炎症神经肽的释放。毒理研究,遗传毒性：Ames试验中，在代谢活化剂存在时，5株伤寒沙门氏菌中2株显示有致突变作用。体外哺乳动物细胞突变试验（CHO/HGPRT）结果为阴性。体内、外人淋巴细胞试验，无论是否有代谢活化剂存在，佐米曲普坦均显示致染色体裂变作用；小鼠体内微核试验未见该作用。在非程序化DNA合成试验中也未显示有遗传毒性。生殖毒性：雄、雌性大鼠交配前到着床期间给予佐米曲普坦，剂量达400mg/kg/日（该剂量下的暴露量约为人最大推荐剂量10mg/日下的3000倍），未显示对生育力的损害。大鼠和家兔的生殖毒性研究中，怀孕动物口服给予佐米曲普坦可导致胚胎死亡和胎仔异常。器官形成期孕鼠口服佐米曲普坦100、400和1200mg/kg/日（母体血浆暴露量分别约为人每日最大推荐剂量10mg下的280、1100和5000倍），导致剂量相关的胚胎死亡率增加，高剂量时具有统计学意义。高剂量产生母体毒性，表现为妊娠期间母体体重增长减少。在一项相似的家兔试验中，母体毒性剂量10和30mg/kg/日（母体血浆暴露量相当于人接受最大日推荐剂量10mg暴露量的11和42倍）时，胚胎死亡率增加。30mg/kg/日剂量时，观察到胎仔畸形（胸骨融合、肋骨异常）和变异（主要血管变异、肋骨骨化方式不规则）发生率增加。3mg/kg/日为无作用剂量（相当于10mg剂量时人的暴露量）。雌性大鼠妊娠、分娩和哺乳期给予佐米曲普坦，在母体毒性剂量400mg/kg/日（为人体暴露量的1100倍）时发现子代肾盂积水发生率增加。哺乳大鼠给予佐米曲普坦后1小时，乳汁中药物水平与母体血浆水平相当，4小时为血浆水平的4倍。致癌性：在大、小鼠上进行了佐米曲普坦灌胃给药剂量达400mg/kg/d的致癌性研究。雌、雄小鼠给药期限分别为92周和85周，最高剂量下的暴露量（原型药物血浆AUC）约为人单次服用10mg（最大日推荐剂量）时的800倍，结果佐米曲普坦对肿瘤发生率没有影响。大鼠试验中，对照、低剂量、中剂量组大鼠给药104～105周，高剂量组由于过高死亡率，给药101周（雄性）和86周（雌性）后处死，结果仅在400mg/kg/日（约为人服用10mg后暴露量的3000倍）组出现雄性大鼠甲状腺滤泡细胞增生和甲状腺滤泡细胞腺瘤发生率增加。

药理作用 度洛西汀是一种选择性的5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SSNRI)。度洛西汀抗抑郁与中枢镇痛作用的确切机制尚未明确，但认为与其增强中枢神经系统5-羟色胺能与去甲肾上腺素能功能有关。临床前研究结果显示，度洛西汀是神经元5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取的强抑制剂，对多巴胺再摄取的抑制作用相对较弱。体外研究结果显示，度洛西汀与多巴胺能受体、肾上腺素能受体、胆碱能受体、组胺能受体、阿片受体、谷氨酸受体、GABA受体无明显亲和力。度洛西汀不抑制单胺氧化酶。 毒理研究 1.遗传毒性： 度洛西汀Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞正向基因突变试验、大鼠肝细胞程序外DNA合成(UDS)试验、中国仓鼠骨髓细胞姊妹染色单体交换试验、小鼠微核试验结果均为阴性。 2.生殖毒性： 雌性或雄性大鼠在交配前和交配中经口给予度洛西汀剂量达45mg/kg/天(根据mg/m2推算，相对于人最大推荐剂量60mg/天[MRHD]的7倍)，未见对交配或生育力的影响。 大鼠和家兔致畸敏感期经口给予度洛西汀达45mg/kg/天(根据mg/m2推算，大鼠和家兔分别相当于MRHD的7倍和15倍)，可见胎仔体重降低，未见致畸作用。无影响剂量为10mg/kg/天(根据mg/m2推算，大鼠和家兔分别相当于MRHD的2倍和3倍)。 大鼠围产期经口给予度洛西汀30mg/kg/天(根据mg/m2推算，大鼠相当于MRHD的5倍)时，幼仔出生后1天存活率、出生时和哺乳期体重下隆，无影响剂量为10mg/kg天。在剂量为30mg/kg/天时，幼仔出现行为改变，表现为反应性增高，如对噪音惊吓反就增强、自主活动减少。子代断奶后的生长和生殖行为未见不良影响。 3.致癌性： 大鼠和小鼠掺食法给予度洛西汀2年。雌性小鼠在度洛西汀剂量为140mg/kg/天(根据mg/m2推算，相当于MRHD的11倍)时，可见肝细胞腺瘤和肝细胞癌的发生率增加，无影响剂量为50mg/kg天(根据mg/m2推算，相当于MRHD的4倍)。雄性小鼠在度洛西汀剂量为100mg/kg/天(根据mg/m2推算，相当于MRHD的8倍)时，未见肿瘤发生率增加。雌性大鼠和雄性大鼠在剂量分别为27和36mg/kg/天(根据mg/m2推算，分别相当于MRHD的4和6倍)时，未见瘤肿发生率增加。

本药仅应用于已诊断明确的偏头痛患者。要注意排除其它严重潜在性神经科疾病。尚无偏瘫性或基底动脉性偏头痛患者使用本品的资料，不推荐使用。症状性帕金森氏综合症或患者与其它心脏旁路传导有关的心律失常者不应使用本品。此类化合物（5HTID激动剂）与冠状动脉的痉挛有关，因此，临床试验中未包括缺血性心脏病患者，故此类患者不推荐使用本品。由于还可能存在一些未被识别的冠状动脉疾病患者，所以建议开始使用5HTID激动剂，治疗前先做心血管的检查。与使用其他5；HTID激动剂类似，服用佐米曲普坦后，心前区可出现非典型

一般注意事项 1.肝脏毒性： 1.1度洛西汀有增加血清转氨酶水平的风险。肝脏转氨酶升高导致0.4%(31/8454)度洛西汀治疗的患者中断治疗。这些患者出现转氨酶升高的时间中位数为2个月。在抑郁症患者中进行的对照试验中，09%(8/930)用度洛西汀治疗的患者ALT升高超过正常上限3倍以上,而安慰剂组中为0.3%(2/652)。所有安慰剂对照研究中，度洛西汀组中有1%(39/3732)的患者ALT升高超过正常上限3倍以上，而安慰剂组中为0.2%(6/2568)。固定剂量的安慰剂对照研究中，有证据显示ALT升高超过正常上限3倍和AST升高超过正常上限5倍，与药物剂量有量效关系。上市后监测还报道出现腹痛、肝肿大、伴有或无黄疸的转氨酶升高超过正常值上限20倍的肝炎病例，反映了混合性或肝细胞怀损伤，也有出现转氨酶无明显升高的胆汁郁积型黄疸病例的报道。 1.2在排除梗阻的情况下，通常认为转氨酶升高伴有胆红素升高，是严重肝脏损害的重要指标。国外临床试验中，3名服用度洛西汀的患者，出现转氨酶、胆红素和碱性磷酸酶升高，提示存在梗阻情况。上述患者有严重的过度饮酒的情况，这可能是出现上述异常指标的原因所在。两名安慰剂治疗的患者也出现了转氨酶、胆红素升高的情况。上市后报告显示转氨酶、胆红素和碱性磷酸酶升高也可以发生在患有慢性肝病或肝硬化患者中。因为度洛西汀和酒精的相互作用可能引起肝损害或者加剧已有的肝病恶化，所以度洛西汀通常不用于有习惯性饮酒和慢性肝病患者的治疗。 1.3在临床试验过程中观察到有些病人肝酶升高，这些现象通常是-对的和自限性的，或者在停药恢复。严重肝酶升高(正常值上限的10倍)或肝损伤伴胆汁郁积，或混合型肝病罕有报道，有些病例与酒精滥用或既往肝病有关。在酒精使用患者或既往有肝病史的患者中，度洛西汀应慎用。 2.对血压的影响： 与安慰剂相比，度洛西汀治疗引起血压升高，平均升高：收缩压2mmHg，舒张压0.5mmHg，偶尔有至少一次测量的收缩压大于140mmHg。治疗开始前应测量血压，治疗后应定期测量。(见不良反应，生命体征变化) 3.转为躁狂/轻躁狂： 在MDD安慰剂对照试验中，据报导，度洛西汀组中有0.1%(1/1139)的患者转为躁狂/轻躁狂，安慰剂组为0.1%(1/777)。据报导，用其他已经上市对MDD有效药物治疗的一小部分患者转为躁狂/轻躁狂。因此，与其他抗抑郁药一样，既往有躁狂史的患者慎用度洛西汀。 4.阗痫： 还未系统评价度洛西汀在癫痫障碍患者中的疗效，这些患者从临床试验中排除了。在抑郁症患者的安慰剂对照临床试验中，度洛西汀组中有0.1%(1/1139)的患者出现癫痫发作，而安慰剂组为0%(0/777)。既往有癫痫发作史的患者慎用度洛西汀。 5.治疗已得到控制的窄角性青光眼： 临床试验显示，度洛西汀有增加瞳孔散大的风险，因此，度洛西汀慎用于已稳定的窄角型青光眼患者(见禁忌，禁用未经治疗的闭角性青光眼)。 6.停药： 6.1已对度洛西汀的停药症状做过系统研究。在抑郁症患者中进行的为期9周的安慰剂对照试验中，骤停药物，观察到度洛西汀治疗的患者发生率2%或明显高于骤停安慰剂的症状包括：头晕，恶心，头痛，感觉异常，呕吐，易怒，噩梦。 6.2其他SSRIs和SNRs(五羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂)上市以来，经常报导因为停用上述药物而引起的药物不良反应，尤其是骤停药物后出现的，包括：恶劣心境，易怒，兴奋，头晕，感觉紊乱(感觉异常和电击感)，焦虑，意识模糊，头痛，情感脆弱，乏力，失眠，轻躁狂，耳鸣，癫痫等等。虽然上述不良反应具有自限性，但胡些很严重。停用度洛西汀后应注意观察患者有无上述症状的出现。建议尽可能的逐渐减药，而不是骤停药物。由于减少药物剂量或停药而引起了无法耐受的症状时，可以考虑应用以往的处方剂量。然后，临床医生再以一个更慢的速度减药(见用量用法)。 7.患者合并躯体疾病： 7.1度洛西汀治疗合并躯体疾病患者的临床经验有限。尚无胃动力改变对度洛西汀肠溶包衣的稳定性影响的资料。由于度洛西汀在酸性媒介中迅速水解成萘酚，有胃排空减缓的患者注意避免使用度洛西汀(如一些糖尿病患者)]。 7.2度洛西汀还未在近期有心肌梗塞或不稳定性冠状动脉疾病患者中进行系统评估。药物上市前的临床研究中，上述患者常作为排除者，未能进入研究中。不过，在MDD安慰剂对照试验中，321名服用度洛西汀患者的心电图与基线时正常心电图比较，度洛西汀不会增加有临床意义的心电图异常(见不良反应，心电图改变)。 7.3终末期肾病(需要透析)和严重肾功能不全(Cr清除率30ml/min)患者使用度洛西汀其血药浓度会曾加，尤其是它的代谢产物。因此，不推荐终末期肾病患者使用度洛西汀(见药理毒理和用法用量)。 7.4功能不全患者使用度洛西汀其血药浓度会明显增加，因此不推荐此类患者服用度洛西汀(见药理毒理和用法用量)。 患者信息 1.医生和其他卫生专业人员应告知患者、家属及照料者度洛西汀治疗的获益和风险，建议他们合理用药。有给患者提供的在儿童青少年中使用抗抑郁药的用药指南，医生和卫生专业人员应向患者、家属或照料者介绍阅读用药指南，协助他们了解其中的内容。应当给患者讨论用药指南的机会，并能就患者提出的问题给出回答。应当告戒患者注意以下问题，并且要求患者服用度洛西汀时，如果发生了这些问题，及时向医生报告。 2.症状恶化和自杀风险-患者、家属及其照料者应当对下列问题提高警惕：焦虑、激越、惊恐发作，失眠、易怒、敌视、攻击、冲动、静坐不能(精神运动性不安)、轻躁狂、躁狂、行为异常改变、抑郁加重、轻生观念，尤其是在抗抑服药治疗早期，和上调或下调剂量时。由于这些改变常突然发生，应告戒患者家属和照料者每天观察这些症状。应当向患者的医生或卫生专业人员报告这些症状，尤其是当这些症状极其严重、突然发生、或不是患者平时的症状表现时。可能导致自杀观念和行为风险升高的这些症状需要密切监测，甚至可能改变治疗。 3.度洛西汀肠溶胶囊应整体吞服，既不能嚼碎或压碎，也不能洒在食物上或混在饮料中，因为这样有可能影响肠溶包衣。 4.任何精神活性药物都会损害判断力、思维或运动能力。尽管在对照研究中并未发现度洛西汀会损害精神运动表现、认知功能或记忆力，但由于度洛西汀的镇静作用央操作危险机械包括机动车应加以注意。除非患者能确定度洛西汀对其该方面的能力没有影响。 5.由于药物之间的相互作用，建议患者如果正在或计划服用其他处方或非处方药物时，要告知其医生。 6.尽管度洛西汀并不增加酒精导致的精神和运动技能的损害，但度洛西汀伴随大量的酒精摄入时会导致严重的肝损害。因此，对于大量酒精饮用的患者，通常不建议使用度洛西汀。 7.应提醒患者，如果有治疗期间怀孕或准备怀孕，应当告知其医生，处在哺乳期同样如此。 8.在治疗的1-4周内度洛西汀的抑郁症患者的病情会改善，但要建议患者维持治疗。