沙格列汀二甲双胍缓释片(Ⅱ)

沙格列汀二甲双胍缓释片(Ⅱ)

盐酸二甲双胍缓释片（Ⅲ）

本品为复方制剂，其组份为沙格列汀和盐酸二甲双胍。沙格列汀化学名称：(1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羟基-1-金刚烷基)-1-羰基乙基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-腈，一水合物。化学分子式：C18H25N3O2•H2O。分子量：333.43(一水合物);315.41(无水游离碱基)盐酸二甲双胍。化学名称：1,1-二甲基双胍盐酸盐。化学分子式：C4H11N5•HCl。分子量：165.63

本品主要成份为盐酸二甲双胍。化学名称：1,1-二甲基双胍盐酸盐。分子式：C4H11N5•HCl。分子量：165.63

阿斯利康制药有限公司

青岛百洋制药有限公司

国药准字J20171034

国药准字H20193408

本品配合饮食和运动治疗,适合使用沙格列汀和二甲双胍治疗的2型糖尿病成人患者，以改善此类患者的血糖控制(参见临床试验)。 使用限制 本品不用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的患者。 尚未在有胰腺炎病史的患者中进行本品的研究。尚未确定有胰腺炎病史的患者使用本品是否会增加胰腺炎发生的风险(参见注意事项，胰腺炎)。

本品用于单纯饮食控制及体育锻炼治疗无效的成人2型糖尿病，可以单药治疗，也可以与磺脲类药物或胰岛素联合。

推荐剂量本品的剂量，应根据患者的当前治疗方案，治疗有效性及耐受性进行个体化调整。本品通常晚餐时给药，每日一次，逐渐进行剂量调整，以减轻二甲双胍相关的胃肠道不良反应。现有以下剂型：5mg沙格列汀/500mg盐酸二甲双胍缓释片5mg沙格列汀/1000mg盐酸二甲双胍缓释片2.5mg沙格列汀/1000mg盐酸二甲双胍缓释片需要5mg沙格列汀、目前未使用二甲双胍治疗的患者，建议本品初始剂量为5mg沙格列汀/500mg二甲双胍缓释剂，每日一次，之后逐渐增加剂量，以减少二甲双胍引起的胃肠道不良反应。已使用二甲双胍治疗的患者，本品中二甲双胍的剂量应与正在使用的二甲双胍剂量相同，或最接近该剂量。将二甲双胍速释剂改为二甲双胍缓释剂后，应密切监测患者的血糖控制情况，并应作相应的剂量调整。需要2.5mg沙格列汀联合二甲双胍缓释剂的患者，使用本品2.5mg/1000mg治疗。需要2.5mg沙格列汀而未使用二甲双胍或需要二甲双胍剂量超过1000mg的患者，应使用单一成分药物。每日最大建议剂量为5mg沙格列汀及2000mg二甲双胍缓释剂。未在既往使用其它抗糖尿病药物改为本品的患者中进行专门分析本品的安全性及有效性的研究。在对2型糖尿病患者的治疗作出改变时，应谨慎并应进行适当的监测，因为在改变治疗方案时血糖控制可能发生变化。告知患者本品必须整片吞服、不要压碎、切开、或咀嚼。少数情况下，本品的无活性成分会在粪便中以软质、脱水药块(与原药片相像)排泄。强效细胞色素CYP3A4/5抑制剂与强效CYP3A4/5抑制剂(如酮康唑、阿扎那韦、克拉霉素、茚地那韦、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和泰利霉素)合用时，沙格列汀的最大建议剂量为2.5mg/天。对于这些患者，本品的剂量限制为2.5mg/1000mg/天(参见用法用量，推荐剂量、药物相互作用，CYP3A4/5酶强效抑制剂和药代动力学)。促胰岛素分泌药物(如磺酰脲类药物)或胰岛素当与促胰岛素分泌药物(如磺脲类药物)或胰岛素合用时，要求使用低剂量的促胰岛素分泌药物或胰岛素，以减少低血糖的风险(参见注意事项，与磺脲类或胰岛素合用)。

必须整片吞服，不得碾碎或咀嚼后服用。2型糖尿病使用本品治疗高血糖时没有固定的剂量。在不超过最大推荐日剂量2500mg的情况下，根据疗效和耐受个体化调整剂量。本品通常随晚餐单次服药。为了减少胃肠道并发症的发生，也为了使用最小剂量的药物使患者的血糖足以控制，应从小剂量开始服用，逐渐增加剂量。治疗开始和调整剂量期间（见推荐的服药计划），测定空腹血糖可用于确定本品治疗反应，以及确定患者最小的有效剂量。此后，应每隔三月测定糖化血红蛋白。无论是单独使用，还是与磺脲类药物或胰岛素联合使用，治疗的目标都是使用最低的有效剂量使空腹血糖和糖化血红蛋白水平降至正常或接近正常水平。推荐的服药计划肾功能正常（eGFR≥90mL/min/1.73m2）的成人通常本品的起始剂量为500mg每日一次，随晚饭时用一杯水送服，根据临床需要也可以1000mg每日一次。每周剂量增加500mg，至最大剂量2500mg，每日一次，随晚餐服用。一项使用盐酸二甲双胍片治疗的患者转变为盐酸二甲双胍缓释片试验结果提示，接受盐酸二甲双胍片治疗的患者可以安全的以相同剂量转换为盐酸二甲双胍缓释片每日一次的治疗，最高至2500mg每日一次。转变后要严密监测血糖，并相应调整剂量。从其他降糖治疗转变治疗：除了氯磺丙脲，患者从其他的口服降糖药转为本品治疗时通常是不需要转换期，服用氯磺丙脲的患者在换用本品的最初2周要密切注意，因为氯磺丙脲在体内滞留时间长，易导致药物作用过量，发生低血糖。与磺脲类药物联合使用：如果服用最大推荐剂量的本品四周后仍无反应的患者，应当考虑在维持最大剂量治疗的同时逐渐加用磺脲类口服降糖药物，除非患者已存在对磺脲类药物失效。目前仅有二甲双胍与格列苯脲（优降糖）之间相互作用的临床和药代动力学的数据。联合服用本品与磺脲类药物，通过调整两种药物的剂量可以达到满意的血糖控制。联合本品治疗，磺脲类药物发生低血糖的危险性持续存在，甚至有所增加，应当进行恰当的预防。（见所选择的磺脲类药物的包装说明）。如果患者联合最大剂量的本品与最大剂量的口服磺脲类药物治疗1至3个月仍不能满意控制血糖，要考虑改变治疗方法，包括联合本品和胰岛素治疗或胰岛素单独治疗。与胰岛素在成人中联合使用：开始加用本品时可以维持胰岛素的剂量。胰岛素治疗的患者本品的起始剂量应为500mg每日一次。如果患者的反应不够时，1周后增加500mg，此后可以每周增加500mg直到达到满意的血糖控制。推荐的每日最大剂量是2500mg。当联合使用本品与胰岛素的患者的空腹血糖降至120mg/dL以下时，建议减低胰岛素剂量的10%-25%。应当根据血糖降低的反应继续进行个体化的调整或遵医嘱。肾功能损伤患者使用推荐：在给予本品前，应评估患者的肾功能，随后应定期评估。eGFR≥60mL/min/1.73m2无需调整剂量，eGFR45~59mL/min/l.73m2减量，本品不适于肾小球滤过率低于45mL/min/l.73m2的患者。碘化造影成像患者的暂时停药eGFR在45~60mL/min/l.73m2之间的患者应在进行碘化造影成像时或之前应停止服用本品，有肝损伤病史、酗酒或心脏衰竭病史的患者给予动脉灌注碘造影前应停止服用本品。造影结束48小时后重新评估eGFR，肾功能恢复后可以重新开始用药。

本品(沙格列汀二甲双胍缓释)严禁用于下列患者： •肾功能不全(如血清肌酐水平≥1.5mg/dL(男性)、≥1.4mg/dL(女性)；或肌酐清除率异常)，也可能由心血管衰竭(休克)、急性心肌梗死、及败血症等疾病引起。 •对盐酸二甲双胍有超敏反应。 •急性或慢性代谢性酸中毒，包括糖尿病酮症酸中毒。糖尿病酮症酸中毒应使用胰岛素治疗。 •对本品或沙格列汀有严重超敏反应史(例如速发过敏反应、血管性水肿或剥脱性皮肤损害)。(参见注意事项，超敏反应和不良反应，上市后经验)

严重的肾功能衰竭（eGFR可能影响肾功能的急性病情，如：脱水、严重感染、休克；可造成组织缺氧的疾病（尤其是急性疾病或慢性疾病的恶化），例如失代偿性心力衰竭、呼吸衰竭、近期发作的心肌梗死和休克；严重感染和外伤，外科大手术，临床有低血压和缺氧等；已知对盐酸二甲双胍和本品中任何成分过敏；任何急性代谢性酸中毒，包括乳酸酸中毒、糖尿病酮症酸中毒；糖尿病昏迷前驱期；肝功能不全、急性酒精中毒、酗酒；维生素B12、叶酸缺乏未纠正者

儿童注意事项： 尚未在儿童患者(0-18岁)中开展本品的安全性和有效性研究。 妊娠与哺乳期注意事项： 孕妇B类 目前还没有关于妊娠妇女使用本品或其所含成分的充分对照研究。因为动物生殖研究并不总能预示人的结果，因此和其它抗糖尿病药物一样，只有在明确需要时才能在妊娠期使用本品。 妊娠大鼠与兔器官形成期合并给予沙格列汀和二甲双胍，两种动物中均未见胚胎死亡和致畸性；妊娠大鼠中的剂量达到系统暴露量(AUC)为最大推荐人用剂量(MRHD；沙格列汀5mg，二甲双胍2000mg)时100倍和10倍，妊娠兔中剂量达到AUC为MRHD的249倍和1.1倍。大鼠中可见轻微发育毒性，肋骨波形发生率增加，同时可见母体毒性，表现为试验过程中体重降低11％～17％和摄食量降低。 兔中有12/30只母体动物对合并给药耐受性较差，导致动物死亡、濒死或流产。但是对于有可评估窝仔的存活母体动物，母体毒性仅可见妊娠第21-29天体重轻微降低，伴随的发育毒性为胎仔体重降低7％以及胎仔舌骨骨化延迟 沙格列汀 妊娠大鼠和兔器官形成期给予沙格列汀未见致畸性。兔在剂量为240mg/kg(分别约为MRHD沙格列汀及其活性代谢产物暴露量的1503倍和66倍)时可见盆骨骨化不全；在暴露量达到MRHD沙格列汀及其活性代谢产物暴露量的7986和328倍时可见母体毒性和胎仔体重降低。在母体毒性剂量200mg/kg(约为MRHD的1432倍和992倍)时可见骨骼变异。 大鼠妊娠第6-20天给予沙格列汀，在母体毒性剂量时可见子代雄性和雌性动物体重降低(暴露量≥MRHD沙格列汀及其代谢产物暴露量的1629倍和53倍)。 各剂量组子代大鼠未见功能性或行为异常。 怀孕大鼠给药后，沙格列汀可通过胎盘进入胎儿体内。 盐酸二甲双胍 二甲双胍高达600mg/kg/天的剂量时，大鼠和兔中未发生畸胎。如果按照体表面积计算，则大鼠和兔的药物剂量分别是人类每日剂量2000mg的2倍和6倍。胎儿药物浓度的测量结果表明存在针对二甲双胍的部分胎盘屏障。 哺乳期妇女 目前还没有对哺乳期动物进行过关于本品的研究。在使用单个成分所进行的研究中，沙格列汀和二甲双胍都可以经哺乳期大鼠乳汁分泌。目前尚不清楚沙格列汀或二甲双胍是否会通过人母乳分泌。由于很多药物都通过人母乳分泌，因此，哺乳期妇女使用时应特别谨慎。 老人注意事项： 本品 老年患者更易发生肾功能减退。因为二甲双胍禁用于肾功能损害的患者，所以要密切监测老年人的肾功能，且随年龄增长应谨慎使用本品(参见注意事项，乳酸性酸中毒,肾功能评估和药代动力学)。 沙格列汀 6项双盲、对照的沙格列汀安全性和有效性临床试验中，共4148例随机患者参与，其中634(15.3％)例患者年龄≥65周岁，59(1.4％)例年龄≥75周岁。≥65岁患者和年轻患者之间的安全性或有效性没有总体差异。此临床试验尚未确定老 人和年轻人对药物反应的差异，因此不能排除一些更年长患者可能对药物反应更灵敏的可能。 盐酸二甲双胍 二甲双胍对照临床研究未包含有足够数量的老年患者，因此无法衡量老年患者对药物的反应是否与年轻患者不同，尽管从其他已经取得的临床报道来看尚未发现老年患者与年轻患者之间具有反应性差异。已知二甲双胍主要由肾脏排泄。 因为肾功能损害患者使用二甲双胍时乳酸性酸中毒风险更高，所以本品仅用于肾功能正常的患者。由于高龄患者可能出现肾功能减退，所以二甲双胍的开始剂量及维持剂量都应保守。任何剂量调整都应基于肾功能仔细评估(参见禁忌、注意事项，肾功能评估和药代动力学)。

儿童注意事项： 儿童（17岁以下）使用本品的安全性和疗效尚未建立，暂不推荐使用。 妊娠与哺乳期注意事项： 对于计划怀孕或已经怀孕的患者，不推荐使用二甲双胍。但可以使用胰岛素来维持血糖水平，使其尽可能接近正常水平，从而降低胎儿畸形的风险。 哺乳期妇女，二甲双胍可以通过乳汁排泄。在二甲双胍治疗期间不推荐哺乳。 老人注意事项： 由于老年患者可能出现肾功能减退，应定期检查肾功能并根据肾功能进行调整二甲双胍的剂量。

本品配合饮食和运动治疗,适合使用沙格列汀和二甲双胍治疗的2型糖尿病成人患者，以改善此类患者的血糖控制(参见临床试验)。 使用限制 本品不用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的患者。 尚未在有胰腺炎病史的患者中进行本品的研究。尚未确定有胰腺炎病史的患者使用本品是否会增加胰腺炎发生的风险(参见注意事项，胰腺炎)。

本品用于单纯饮食控制及体育锻炼治疗无效的成人2型糖尿病，可以单药治疗，也可以与磺脲类药物或胰岛素联合。

药理作用 本品为沙格列汀和二甲双胍组成的复方制剂。 沙格列汀是二肽基肽酶4(DPP4)竞争性抑制剂，它可以降低肠促胰岛激素的失活速率，使其在血液中的浓度增高，从而以葡萄糖依赖性的方式减少2型糖尿病患者空腹和餐后的血糖浓度。餐后，从小肠释放到血液中的肠促胰岛激素，如胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素肽(GIP)浓度升高，这些激素可促进胰腺β细胞以葡萄糖依赖性的方式释放胰岛素，DPP4会在几分钟内使其作用失活。GLP-1还可抑制胰腺α细胞分泌胰高血糖素，从而抑制肝脏葡萄糖产生。 2型糖尿病患者的GLP-1浓度下降，但GLP-1的肠促胰岛效应仍存在。 二甲双胍 二甲双胍为改善2型糖尿病患者糖耐量状况的抗高血糖药，不仅降低基础血糖，也降低餐后血糖。可抑制肝糖原的异生，减少小肠吸收葡萄糖，并通过增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用，改善外周组织对胰岛素的敏感性。二甲双胍除特殊情况外，一般不会引起2型糖尿病患者和正常人发生低血糖，也不会导致高胰岛素血症。二甲双胍治疗虽可降低空腹胰岛素水平和全天胰岛素反应，但通常胰岛素分泌没有变化。 毒理研究 生殖毒性 妊娠大鼠与兔器官形成期合并给予沙格列汀和二甲双胍，两种动物中均未见胚胎死亡和致畸性；妊娠大鼠中的剂量达到系统暴露量(AUC)为最大推荐人用剂量(MRHD；沙格列汀5mg，二甲双胍2000mg)时100倍和10倍，妊娠兔中剂量达到AUC为MRHD的249倍和1.1倍。大鼠中可见轻微发育毒性，肋骨波形发生率增加，同时可见母体毒性，表现为试验过程中体重降低11％～17％和摄食量降低。 兔中有12/30只母体动物对合并给药耐受性较差，导致动物死亡、濒死或流产。但是对于有可评估窝仔的存活母体动物，母体毒性仅可见妊娠第21-29天体重轻微降低，伴随的发育毒性为胎仔体重降低7％以及胎仔舌骨骨化延迟下列数据分别来自复方中单一成分各自的研究结果。 沙格列汀 遗传毒性：沙格列汀Ames试验、体外人白细胞细胞遗传学试验、大鼠微核试验、大鼠DNA修复研究以及大鼠外周血淋巴细胞染色体畸变试验结果均为阴性。 沙格列汀主要代谢物(BMS-510849)Ames细菌试验结果阴性。 生殖毒性：在大鼠生殖研究中，雄性大鼠从交配前开始经口给予沙格列汀2周，交配期也持续给沙格列汀直到按计划处死，总共约为4周。雌性大鼠自交配前至怀孕第7天，经口给予沙格列汀2周。在暴露量(以AUC计)约为MRHD的603倍(雄性)和776倍(雌性)剂量，未观察到沙格列汀对生殖的不良影响。在引起母体毒性更高剂量(约为MRHD的2069倍和6138倍)时胎仔骨吸收增加。MRHD的6138倍剂量下，大鼠的动情周期延长、生殖力降低、黄体数和植入减少。 妊娠大鼠和兔器官形成期给予沙格列汀未见致畸性。兔在剂量为240mg/kg(分别约为MRHD沙格列汀及其活性代谢产物暴露量的1503倍和66倍)时可见盆骨骨化不全；在暴露量达到MRHD沙格列汀及其活性代谢产物暴露量的7986和328倍时可见母体毒性和胎仔体重降低。在母体毒性剂量200mg/kg(约为MRHD的1432倍和992倍)时可见骨骼变异。 大鼠妊娠第6-20天给予沙格列汀，在母体毒性剂量时可见子代雄性和雌性动物体重降低(暴露量≥MRHD沙格列汀及其代谢产物暴露量的1629倍和53倍)。 各剂量组子代大鼠未见功能性或行为异常。 致癌性：分别进行了小鼠每日经口给予沙格列汀50、250和600mg/kg两年的致癌性研究，大鼠每日经口给予沙格列汀25、75、150和300mg/kg两年的致癌性研究，沙格列汀在最高试验剂量下都不会对小鼠或大鼠引起肿瘤。在小鼠中进行评价的最高试验剂量约相当于MRHD水平上人暴露值(以AUC计)的903倍(雄性动物)和1210倍(雌性动物)。在大鼠中进行评价的药物暴露值约相当于MRHD水平上人暴露值(以AUC计)的370倍(雄性动物)和2300倍(雌性动物)。 二甲双胍 遗传毒性：二甲双胍Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞基因突变试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和小鼠体内微核试验均呈阴性。 生殖毒性：给予二甲双胍600mg/kg/日，雄性和雌性大鼠的生育能力均未见影响，此剂量按体表面积计算大约相当于人类推荐每日最大用量的3倍。 致癌性：大鼠给予二甲双胍900mg/kg/日104周，小鼠给予二甲双胍1500mg/kg/日91周，按体表面积计算大约相当于人类所推荐的每日最大用量2000mg的4倍。 小鼠和雄性大鼠未见肿瘤发生率增加，900mg/kg/日剂量下雌性大鼠可见良性泌尿系小息肉发生率增加。

药理作用：二甲双胍可减少肝糖生成，抑制葡萄糖的肠道吸收，并增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用，可通过增加外周糖的摄取和利用而提高胰岛素的敏感性。  毒理作用：遗传毒性本品Ames试验、小鼠淋巴细胞基因突变试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性雄性大鼠和雌性大鼠给与盐酸二甲双胍，剂量高达600mg/kg/日（按体表面积折算相当于人临床推荐最大日剂量的3倍），未见对生育能力的影响。大鼠和兔给予盐酸二甲双胍，剂量高达600mg/kg/日（按体表面积折算相当于人临床推荐最大日剂量的2倍和6倍）时，无致畸胎作用。哺乳期大鼠的研究结果显示，盐酸二甲双胍可分泌入乳汁，并可达到在血浆的水平。致癌性大鼠给予二甲双胍900mg/kg/日104周，小鼠给予二甲双胍1500mg/kg/日91周致癌性研究（这些剂量按体表面积计算相当于二甲双胍临床每日最大推荐剂量2000mg的4倍）。雄性和雌性小鼠中均未发现二甲双胍致癌作用的证据。二甲双胍在雄性大鼠中也未发现致癌作用，但在900mg/kg/日的雌性大鼠中，有良性间质子宫息肉发生的增加。

乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒是一种罕见的、严重的代谢性并发症，可由本品治疗期间二甲双胍蓄积引发。如果发生乳酸性酸中毒，约50％的病例会导致死亡结果。乳酸性酸中毒还可与一些病理生理情况伴随发生，包括糖尿病，或明显的组织灌注不足和低氧血症。乳酸性酸中毒的特点是血乳酸盐浓度升高(5 mmol/L)、血pH降低、电解质紊乱伴阴离子间隙增加、乳酸/丙酮酸比值升高。当涉及二甲双胍致乳酸性酸中毒时，一般可观察到二甲双胍血浓度5µg/mL。使用盐酸二甲双胍治疗的患者乳酸性酸中毒的报告率很低(约0.03例/1000患者-年、死亡率约0.015例/1000患者年)。临床研究中，二甲双胍的暴露量为20,000患者年以上，无乳酸性酸中毒报告。报告的病例主要发生在明显肾功能不全的糖尿病患者，包括原发的肾脏疾病及肾脏灌注不足，通常是在多种并发医疗/手术事件及多种合并用药的情况下发生。需要药物治疗的充血性心力衰竭患者，尤其是不稳定性或急性充血性心力衰竭且有灌注不足及低氧血症的患者，发生乳酸性酸中毒的风险升高。乳酸性酸中毒的风险随肾功能不全的程度及患者年龄的升高而升高。因此，定期监测使用二甲双胍患者的肾功能、使用二甲双胍最小有效剂量，可明显降低乳酸性酸中毒的风险。特别是老年患者，应密切监测肾功能变化。≥80岁的患者不应使用二甲双胍治疗，除非肌酐清除率测定证明肾功能未减退，因为这些患者更易发生乳酸性酸中毒。此外，在有低氧血症、脱水、或败血症等相关疾病存在的情况下，应立即停止二甲双胍的使用。因为肝功能损害可明显降低乳酸清除能力，所以有肝脏疾病的临床或实验室证据的患者，应避免使 用二甲双胍。在使用二甲双胍时应注意，患者不要过量饮酒，因为酒精可能会增强盐酸二甲双胍对乳酸盐代谢的影响。此外，在进行静脉给予放射性造影剂检查以及手术之前，应暂时停用二甲双胍(参见注意事项，肾功能评估, 饮酒,外科手术,使用血管内碘造影剂进行放射学检查)。乳酸性酸中毒的发生往往是隐匿的，仅伴有一些非特异性症状，如全身乏力、肌痛、呼吸窘迫、嗜睡加重及非特异性腹部不适。更显著的酸中毒伴有体温过低、低血压，及顽固性心动过缓。患者及医生必须意识到这些症状的重要性。当出现这些症状时应当建议患者立即就医(参见注意事项，缺氧状态)。停用二甲双胍，直至病情明确。测定血清电解质、酮体、血糖，如有需要，血pH、乳酸盐水平、甚至血二甲双胍浓度的测定也是有帮助的。胃肠道症状在二甲双胍治疗初始阶段是很正常的，如果患者稳定服用某一剂量的二甲双胍后再出现胃肠道症状，通常与药物无关。后发生的胃肠道症状可能是由于乳酸性酸中毒或其它严重疾病所致。使用二甲双胍的患者，空腹静脉血浆乳酸盐水平超过正常值上限但低于5mmol/L，并不一定表示即将发生乳酸性酸中毒，可能有其它机制解释，如糖尿病控制不佳或肥胖、剧烈运动、或样本处理的技术缘故(参见注意事项，既往2型糖尿病控制患者临床表现的变化)。伴有代谢性酸中毒的任何糖尿病患者，如缺乏酮症酸中毒的证据(酮尿或酮血症)则都应疑诊乳酸性酸中毒。乳酸性酸中毒是一种急症，必须住院治疗。使用二甲双胍发生乳酸性酸中毒的患者，应立即停药，及时采取支持治疗。由于盐酸二甲双胍是可以被透析出来的，(血液动力学状况良好的时候清除速度可以达到170毫升/分钟)，因此建议立即进行透析治疗纠正酸中毒、排除蓄积的二甲双胍。经过这样的治疗通常症状会迅速缓解恢复。(参见禁忌和注意事项，饮酒,外科手术,影响肾功能或二甲双胍分布的合并用药,使用血管内碘造影剂进行放射学检查,缺氧状态)。胰腺炎有患者使用沙格列汀出现急性胰腺炎的上市后报告。在开始本品治疗后，应谨慎地观察患者是否有胰腺炎的症状和体征。如果疑有胰腺炎，应立即停用本品，并且进行恰当的处理。尚未确定有胰腺炎病史的患者使用本品是否会增加胰腺炎发生的风险。肾功能评估二甲双胍主要通过肾脏排泄，二甲双胍蓄积及乳酸性酸中毒的风险随肾功能损害程度的加重而升高。因此，本品禁用于肾功能不全的患者(参见禁忌)。在开始使用本品前以及此后至少每年一次评估肾功能，并证实肾功能正常。预计会发生肾功能损害的患者(如老年人)，应增加肾功能评估的频率，如证实为肾功能损害，应停用本品。肝功能受损收到一些乳酸性酸中毒病例与肝功能不全患者使用二甲双胍有关。因此，不推荐用于肝功能不全患者。维生素B12浓度在为期29周的二甲双胍临床对照试验中，观察到约7％的患者既往血清维生素B12浓度正常，其血清浓度降至正常水平以下，但无临床表现。此种降低可能是由于干扰了B12内因子复合物对维生素B12的吸收，维生素水平B12的降低很少伴发贫血。停用二甲双胍或补充维生素B12后能迅速恢复。建议使用本品的患者每年测定一次血液学参数，若出现任何明显异常，应适当地检查并处理(参见不良反应，临床试验经验)。某些患者(维生素B12或钙摄入或吸收不足的患者)似乎易出现维生素B12水平低于正常的情况。对于这些患者，每隔2至3年常规进行血清维生素B12测定是有益的。饮酒已知酒精能够影响二甲双胍对乳酸代谢的作用。因此应当警告接受本品治疗的患者避免过量饮酒。外科手术手术时应暂时停用本品(不限制饮食饮水的小手术除外)，直至患者恢复进食同时肾功能评估正常为止。既往2型糖尿病控制患者临床表现的变化既往使用本品的 2型糖尿病控制良好的患者，发生实验室检查异常或临床疾病(尤其是疾病诊断不清)时，应立即对其评估，以确定是否存在酮症酸中毒或乳酸性酸中毒的证据。评估应包括血电解质和酮体、血糖，如有必要同时检测血pH、乳酸盐、丙酮酸盐、和二甲双胍浓度。如果发生任何一种形式的酸中毒，应立即停用本品，并启动其它适当的矫正措施。与磺脲类或胰岛素合用沙格列汀当沙格列汀与磺脲类或者胰岛素这些已知会引起低血糖的药物联合使用时，确诊低血糖的发生率升高，并高于安慰剂与磺脲类或者胰岛素联合使用时的发生率(参见不良反应，临床试验经验)。 因此，与本品合用时，需减少胰岛素促泌剂或胰岛素的剂量，以降低发生低血糖的风险(参见用法用量，促胰岛素分泌药物(如磺酰脲类药物)或胰岛素)。盐酸二甲双胍在通常情况下，单用二甲双胍的患者不会发生低血糖。但是当热量摄入不足、大运动量未补充热量、合并使用其它降糖药物(如磺酰脲类药物和胰岛素)或饮酒等情况下可发生低血糖。老年人、体质虚弱、或营养不良、以及肾上腺/垂体功能不全、或酒精中毒患者对降糖作用特别敏感。老年人以及正在使用β-肾上腺素能受体阻滞剂的患者，低血糖可能难以识别。影响肾功能或二甲双胍分布的合并用药可能影响肾功能或导致血液动力学明显变化或可能干扰二甲双胍分布的合并用药，如经肾小管分泌清除的阳离子药物，应谨慎使用(参见药物相互作用，阳离子药物)。使用血管内碘造影剂进行放射学检查血管内使用碘造影剂检查可能导致肾功能的急性改变，使正在使用二甲双胍的患者发生乳酸性酸中毒。因此，计划进行这种检查的患者，在进行此操作之前或检查时、以及检查后48小时，应暂时停用本品。只有在肾功能再评估结果证实肾功能正常时，才可再次使用。缺氧状态心血管衰竭(休克)、急性充血性心力衰竭、急性心肌梗死、或其他以低氧血症为特征的情况可伴发乳酸性酸中毒，也可引起肾前性氮质血症。接受本品治疗的患者出现上述情况应立即停药。超敏反应在本品上市后使用的过程中已有严重的超敏反应报告，包括速发过敏反应、血管性水肿以及剥脱性皮肤损害。这些反应出现在本品治疗后的最初3个月内，有些报告发生在首剂给药后。如疑有严重的超敏反应，则停止使用本品，评估是否还存在其他可能的原因，并改用别的糖尿病治疗方案(参见不良反应)。在使用别的二肽基肽酶-4(DPP4)抑制剂出现血管性水肿的患者中使用本品应谨慎。因为尚未确定这类患者使用本品是否易发生血管性水肿。大血管风险终点事件研究目前尚无结论性的临床研究证明本品或其他任何糖尿病治疗药物可降低大血管并发症的风险。

警告乳酸酸中毒：上市后二甲双胍相关的乳酸酸中毒病例已导致死亡、低体温、低血压和顽固性缓慢型心律失常。二甲双胍相关的乳酸酸中毒发病往往是隐蔽的，仅伴有一些非特征性的症状例如不适、肌痛、呼吸困难、嗜睡和腹痛。二甲双胍相关乳酸酸中毒的特征有血乳酸水平升高(5mmol/L)、阴离子间隙酸中毒（无需酮尿或酮血症）、乳酸/丙酮酸比值升高，血浆二甲双胍的浓度通常5μg/mL。二甲双胍相关的乳酸酸中毒风险因素包括肾损伤、合并用药（如碳酸肝酶抑制剂托吡酯）、年龄在65岁及以上、使用造影剂的放射检查、手术和其他操作、缺氧状态（如急性充血性心衰）、饮酒过量、肝损伤。提供了对于高风险人群降低二甲双胍相关乳酸酸中毒风险的方法［见用法用量、禁忌、注意事项］。如果怀疑发生二甲双胍相关的乳酸酸中毒，应立即停止服用本品并开始住院的一般性支持治疗，建议立即进行血液透析［见注意事项］。一般注意事项乳酸酸中毒：上市后已经有二甲双胍相关的乳酸酸中毒的报告，包含死亡病例。这些患者发病隐蔽并仅伴有非特异性症状例如不适、肌痛、腹痛、呼吸窘迫、嗜睡，严重的可能发生低血压和顽固性缓慢型心律失常。二甲双胍相关乳酸酸中毒的特征有血乳酸水平升高(5mmol/L)、血酸碱度降低（酮尿或酮血症）、阴离子间隙酸中毒（无需酮尿或酮血症）、乳酸／丙酮酸比值升高，血浆二甲双胍的浓度通常5µg/mL。二甲双胍能降低肝脏对乳酸的摄入，从而增加血液中乳酸的含量，增加乳酸酸中毒的风险，尤其是高风险的患者。如果怀疑有与二甲双胍相关的乳酸酸中毒，应立即开始住院的一般性支持治疗，同时立即停止服用本品。服用本品并诊断或非常怀疑乳酸酸中毒的患者，推荐立即进行血液透析纠正酸中毒，排除蓄积的二甲双胍（血液动力学状况良好时盐酸二甲双胍可以170mL/min的清除率进行透析），经过这样的治疗通常症状会迅速缓解和痊愈。应对患者及其家人进行乳酸酸中毒症状的教育，如果症状发生指导他们立即停止服用本品并就医。对于每一个已知和可能存在的二甲双胍相关乳酸酸中毒风险因素，推荐以下的方法降低风险和进行管理：肾功能损伤—上市后二甲双胍相关的乳酸酸中毒病例主要发生在有明显肾功能损伤的病人中。因为二甲双胍主要经肾排泄，严重肾功能损伤增加了二甲双胍蓄积及其相关乳酸酸中毒的风险。临床建议基于患者的肾功能，见【用法用量】：1、在开始治疗前，检测估算的肾小球滤过率（eGFR）。2、eGFR低于45mL/min/l.73m2的患者应禁止服用，eGFR45~59mL/min/l.73m2减量。3、所有服用本品的患者应至少每年检测eGFR，可能有肾功能损伤风险的患者（如老年人），应当更频繁的评估肾功能。药物相互作用—联合特定药物可能会增加二甲双胍相关乳酸酸中毒的风险，如损伤肾功能、导致明显血流动力学改变、干扰酸碱平衡、增加二甲双肌蓄积的药物，考虑更密切地监测。65岁及以上—患者年龄与二甲双胍相关的乳酸酸中毒风险增加有关，因为老年患者比年轻患者更可能有肝、肾、心脏的损害。老年患者应密切评估肾功能。使用造影剂的放射检查—二甲双胍治疗的患者静脉注射碘化造影剂会导致急性肾功能改变，发生乳酸酸中毒。eGFR在45~60mL/min/1.73m2之间的患者应在进行碘化造影成像时或之前应停止服用本品，有肝损伤病史、酗酒或心脏衰竭病史的患者给予动脉灌注碘造影前应停止服用本品。造影结束48小时后重新评估eGFR，肾功能恢复后可以重新开始用药。外科手术—在手术或其他操作过程对食物和液体的限制可能会增加血容量减少、低血压和肾功能损伤的风险。当患者限制饮食和液体摄入时应暂时停用本品。组织缺氧状态―上市后多例二甲双胍相关乳酸酸中毒发生在急性充血性心力衰竭患者中（特别伴随灌注不足和血氧不足）。心血管功能衰竭（休克）、急性心肌梗塞、败血症或其他血氧不足为特征的情况与乳酸酸中毒相关，也可以导致肾前性氮质血症。出现上述情况时应立即停止服用本品。过量饮酒―已知酒精能够影响二甲双胍对乳酸代谢的作用。因此应当警告接受本品治疗的患者避免突然或长期的过量饮酒。肝功能受损―已经有一些肝损伤患者进展到二甲双胍相关的乳酸酸中毒，可能是由于乳酸清除率下降，导致血液中乳酸水平升高。因此有肝脏疾病的临床或室验室诊断的肝病患者应避免使用本品。维生素B12水平：在一项为期29周的二甲双胍片临床试验中观察到，约7％既往血维生素B12水平正常的患者，服药后维生素B12水平降低到正常范围以下，但没有临床症状。这种维生素B12水平的下降可能是因为二甲双胍干扰了维生素B12-内因子复合物吸收维生素B12所致，但发生这种情况的患者罕见贫血，且在停用二甲双胍或补充维生素B12后很快缓解。建议服用本品的患者每年接受一次血液学参数的检查（如血红蛋白/红细胞压积和红细胞指数），一旦出现任何明显的参数异常都应当仔细追查并给予相应的处理。虽然巨幼细胞性贫血很少出现在速释二甲双胍治疗中，但如果怀疑应该排除维生素B12缺乏。某些个体（维生素B或钙的摄入或吸收不足）似乎更容易发生维生素B12水平低于正常值，这类患者每2～3年常规检查一次血维生素B水平可能会有益。低血糖：单独接受本品治疗的患者正常情况下不会产生低血糖，但当进食过少、大运动量后没有补充足够的热量、与其他降糖药物联合使用(例如磺脲类药物或胰岛素)、饮酒等情况下会出现低血糖。老年、衰弱或营养不良的患者，以及肾上腺和垂体功能低减、酒精中毒的患者更易发生低血糖。老年患者和服用β-肾上腺阻滞剂的患者的低血糖很难辨认。药物过量：即使二甲双胍服药量达到85g都没有发生低血糖，但在这种情况下会发生乳酸酸中毒。在良好的血液动力学状况下二甲双胍可以以170mL/min的速度透析清除。因此怀疑二甲双胍过量的患者，血透可以清除蓄积的药物。