左亚叶酸钙

左亚叶酸钙

阿德福韦酯分散片

本品主要成分为左亚叶酸钙。

阿德福韦酯

重庆华邦胜凯制药有限公司

湖南方盛制药股份有限公司

国药准字H20130016

国药准字H20150051

本品与5-氟尿嘧啶合用，用于治疗胃癌和结直肠癌。

本品适用于治疗有乙型肝炎病毒活动复制证据，并伴有血清氨基转移酶（ALT或AST）持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。 注射用左亚叶酸钙： 左亚叶酸钙100mg加入0.9%氯化钠注射液100ml中静脉点滴1小时，之后予以5-氟尿嘧啶375-425mg/㎡静脉点滴4-6小时。

患者必须在有慢性乙型肝炎治疗经验的医生指导下用本品治疗。成人(18-65岁) 对...

1、严重骨髓抑制患者。 2、腹泻患者。 3、合并重症感染的患者。 4、胸水、腹水多的患者。 5、严重心脏疾病患者或有其既往史患者。 6、全身情况恶化的患者。 7、对本品成份或氟尿嘧啶有严重过敏症的既往史患者。 8、与替加氟等合用或停止使用后7天之内的患者参照（药物相互作用）项。

一项480例中国HBeAg阳性的代偿性慢性乙型肝炎患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照、为期52周的研究，经研究者评估认为与药物有关的不良事件 ：疲乏、胃肠道反应（腹部不适、上腹痛、腹泻、恶心、胃部不适）、鼻咽炎、头晕、皮疹、脱发、肝区痛、自发流产、失眠、实验室检查异常（ALT、CPK和ALP升高、中性粒细胞和白细胞减少），任何单个不良事件的总体发生率均≤ (smaller than or equal to) 2%。最常见的为疲乏。唯一的严重不良反应为1例自发流产。 在两项针对HBeAg阳性和阴性的慢性乙型肝炎患者的国际研究中，阿德福韦酯10mg和安慰剂组48周的疗程中，不良反应的发生率相似。本品治疗组的患者中发生率≥ (greater than or equal to) 3%的所有与治疗相关的临床不良事件包括 ：乏力、头痛、腹痛、恶心、胃肠胀气、腹泻和消化不良。阿德福韦酯10 mg组观察到的实验室结果异常的发生率与安慰剂组相似。但安慰剂组发生肝脏转氨酶升高的比率较高。 在研究437和438研究中，患者分别接受阿德福韦酯10 mg和安慰剂，疗程48周。在延长期的治疗中，492例患者接受了

本品与5-氟尿嘧啶合用，用于治疗胃癌和结直肠癌。

本品适用于治疗有乙型肝炎病毒活动复制证据，并伴有血清氨基转移酶（ALT或AST）持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。

国外临床试验显示，本品不良反应包括腹泻（47.6%），食欲缺乏（47.6%），恶心、呕吐（46.1%），口腔内膜炎（20.5%），发热（19.0%）。Ⅲ级以上不良反应包括腹泻（14%），食欲缺乏（13.4%），恶心、呕吐（8%），发热（1.5%），口腔内膜炎（0.9%）。实验室检查异常包括白细胞数减少（60.7%），血红蛋白减少（40.5%），总蛋白降低（14.5%）；血小板计数减少（13.7%）。Ⅲ级以上实验室检查异常包括白细胞减少（17.6%），血红蛋白减少（8.9%），血小板减少（2.4%）。 严重不良反应： 1、剧烈的腹泻（5%以上）：剧烈的腹泻有时会引起脱水，应严密监测，出现腹泻应停止用药，进行补液等适当处理。 2、严重的肠炎（发生率不明）：有时会出现出血性肠炎、贫血性肠炎、坏死性肠炎等，严重肠炎，应严密监测，出现剧烈的腹痛、腹泻等症状时，应停止给药并进行适当处理。 3、骨髓抑制（发生率不明）：有时会出现全血细胞减少、白细胞减少、嗜中性白细胞减少、贫血、血小板减少等骨髓抑制情况，要严密监视，发现异常时，应减量停药并进行适当处理。 4、休克、过敏样症状（发生率不明）：有时会出现休克、过敏样症状，要严密监视，发现皮疹、呼吸困难、血压降低等症状时，应立即停药并进行适当处理。 5、大脑白质脑症、神经、精神障碍（发生率不明）：有时会出现大脑白质脑症（初期步态蹒跚、四肢末端麻木、舌不灵活等），同时有锥体外系症状，语言障碍、运动失调、眼震颤、意识障碍、痉挛、颜面麻痹、健忘、谵妄、记忆力降低、尿失禁等精神神经症状，应严密监测，出现这些症状时要停止给药。 6、充血性心衰、心肌梗死（发生率不明）：有时会出现充血性心衰、心肌梗死，应严密监测，发现异常时，应减量停药并进行适当处理。 7、肝机能损害、黄疸（发生率不明）：出现AST（GOT）、ALT（GPT）、AL-P、r-GTP升高等肝功能损害以及黄疸时，应停止给药并进行适当处理。 8、急性肾功能不全（发生率不明）：有时会出现急性肾功能不全的严重肾机能损害，要严密监测，发现异常时，应停止给药并进行适当处理。 9、间质性肺炎（发生率不明）：有时会出现间质性肺炎，因此当出现发热、咳嗽、呼吸困难等呼吸道症状时，要停止给药，进行X光等检查，同时给予肾上腺皮质激素等。 10、消化道溃疡（发生率不明）、严重的口腔内膜炎（0.1%-5%以下）：有时会出现消化道溃疡、严重的口腔内膜炎，要严密监测，发现异常时，应停止给药并进行适当处理。 11、手足症侯群（发生率不明）：有时会出现手足症侯群（手掌、足趾红斑、疼痛性发红肿胀、知觉过敏等），要严密监测，出现异常时，应停止给药并进行适当处理。 12、弥漫性血管内凝血（DIC）（发生率不明）：有时会出现弥漫性血管内凝血，应定期进行血液检查，发现其症状时，应停止给药并进行适当处理。 13、嗅觉丧失（发生率不明）：有时有嗅觉障碍，甚至嗅觉丧失，要严密监测，出现异常时，应停止给药并进行适当处理。 14、重症肝炎、肝硬化、室性期前收缩、急性胰腺炎、肾病综合征、皮肤黏膜眼症状群（Stevens-Johnson症候群）、中毒性表皮坏死症（Lyell症侯群）、溶血性贫血（发生率不明）。 15、其他不良反应：有时会出现下列不良反应，应严密监测，发现异常，应减量停药，并进行适当处理。

药效学特征作用机制： nbsp; 阿德福韦是一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物，在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物即阿德福韦二磷酸盐。阿德福韦二磷酸盐通过下列两种方式来抑制HBV DNA多聚酶（逆转录酶）；一是与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争，二是整合到病毒DNA后引起DNA链延长终止。阿德福韦二磷酸盐对HBV DNA多聚酶的抑制常数（Ki）是0.1μM，但对人类DNA多聚酶α和γ的抑制作用较弱，Ki值分别为1.18μM和0.97μM。抗病毒活性： 通过转染HBV的人类干细胞瘤细胞系确定阿德福韦体外抑制50%病毒DNA复制的浓度（IC50）为0.2～2.5uM。阿德福韦与拉米夫定合用在体外表现出附加的抗-HBV活性。耐药性： 对接受阿德福韦酯治疗仍然可检测到血清HBV DNA的患者进行了长期耐药性分析（96～144周），确定了rtN236T和rtA181V变异与阿德福韦耐药有关。体外研究发现rtN236T变异导致HBV对阿德福韦的敏感性降低4～14倍，产生这种变异的6/6名患者的血清HBV DNA发生反跳。rtA181V变异导致HBV对阿德福韦的敏感性降低2.5～3倍，产生这种变异的

1、左亚叶酸与氟尿嘧啶联用可增强氟尿嘧啶细胞毒性。临床试验中曾出现死亡病例。本疗法有高度危险性，必须在有充分经验的医师指导下使用。 2、本疗法有时会引起严重的骨髓抑制和腹泻，并可能致命，故要定期（特别是给药初期数次给药）严密监测，出现异常应及时采取适当处置。另外本疗法开始使用前，要熟读左亚叶酸、氟尿嘧啶的说明书 3、联合使用其他化疗或放疗的安全性没有确立。 4、对本剂成分或氟尿嘧啶有过严重过敏的既往史患者，本疗法不能使用。 5、以下患者应慎重给药： （1）骨髓抑制患者。 （2）合并感染症患者。 （3）心脏疾病患者或有其既往史患者。 （4）肝损害患者。 （5）肾损害患者。 （6）肝转移患者。 （7）消化道溃疡或出血患者。 （8）水痘患者。 （9）高龄者。 （10）正在用其他化学疗法和放射线疗法的患者。 （11）以前用过化学疗法的患者。 6、应严密检测白细胞、血小板。给药当天，应予以白细胞或血小板计数等检查，如严重骨髓抑制表现时，应停药，待骨髓机能恢复后，再继续给药。 7、腹泻患者，需待腹泻停止后再继续给药。 8、本品作为手术后辅助化疗的有效性、安全性未确立。 9、有时会引起骨髓抑制等严重不良反应，甚至可能致命，故应进行定期的（特别是用药初期数次用药）临床检查（如血液学检查、肝功能、肾功能等检查）等，发现异常时，应减量停药，并进行适当处理。 10、严重的肠炎有时会引起脱水，甚至可能致命，故要严密检测，发现剧烈腹痛、腹泻等症状时，应停止给药，并进行适当处理。 11、要充分注意感染症、出血倾向的出现或恶化。 12、联合使用替加氟时，至少要停药7天以上的间隔期才可使用本品。 13、高龄患者用药时，要特别关注不良反应，慎重给药。 14、对处在生殖年龄的患者，必需用药时，要考虑到对性腺的影响。 15、应用时注意事项 （1）给药途径：本品为静脉滴注用，不要皮下、肌肉注射。 （2）给药时：本品为静脉给药，可能会引起血管痛，血栓性静脉炎，故应注意注射部位和注射方法。 （3）配制方法：本品不含防腐剂，故配制时充分注意细菌污染，配制后24小时内使用。 16、其他注意事项： （1）有报道，氟尿嘧啶类药剂和其他抗恶性肿瘤剂并用的患者，可诱发急性白血病和骨髓异常增生综合征（MDS）。 （2）氟尿嘧啶异化酶，二氢嘧啶酶（DPD）缺损的患者，给与氟尿嘧啶类药物时，在给药初期可能发生严重的不良反应如腹泻、口腔内膜炎、血液障碍、神经精神障碍等。 17、孕妇及哺乳期妇女用药： （1）大鼠和小鼠使用氟尿嘧啶后可引起多趾症、口盖裂等畸形，故妊娠或可能妊娠的妇女不宜使用本品。 （2）有关哺乳期中安全性未确立，故哺乳期妇女不宜使用本品。 18、儿童用药：低体重出生儿、新生儿、乳儿、幼儿或小儿的用药安全性未确立，故不宜使用本品。 19、老年用药：高龄者生理机能低下多见，容易出现骨髓抑制，消化道反应（剧烈的腹泻和口腔内膜炎等），皮肤毒性和神经精神系统毒性，故要注意用药量和用药间隔期，慎重用药。 20、药物过量：过量甲酰四氢叶酸钙剂量可使叶酸拮抗剂化疗作用无效，无特别针对甲酰四氢叶酸钙的解毒剂。若过量，给予适当的辅助治疗。若与5-FU联用时过量，依照5-FU过量方法处理。

使用的剂量不允许超过推荐的剂量。最佳疗程尚未确定。肝功能 ： 停止治疗后的肝炎恶化。在停止乙型肝炎治疗（包括用阿德福韦酯治疗）的患者中，已有报告发生肝炎的急性加重。所以停止阿德福韦酯治疗的患者，必须严密监测肝功能数月，包括临床表现和实验室指标。需要时应恢复乙型肝炎的治疗。国外临床试验中，约25％的患者在停止阿德福韦酯治疗后发生肝炎加重(ALT≥ (greater than or equal to) 10倍的正常值上限)。这些事件大多发生于停止治疗后的12周内。这些出现肝炎加重的患者，其HBeAg通常未发生血清转换，表现为ALT升高并重新出现病毒复制。在对肝功能代偿的HBeAg阳性和HBeAg阴性患者进行的研究中，肝炎加重通常不伴有肝功能失代偿的发生。但是，肝病晚期或肝硬化的患者可能发生肝功能失代偿的危险增加。尽管大多数事件看来是自限性的，或在重新开始治疗后缓解，但已有肝炎恶化严重病例的报告，包括个别死亡病例。因此，患者在停止治疗后必须接受密切监测。