盐酸林可霉素

盐酸林可霉素

艾度硫酸酯酶β注射液

本品主要成份盐酸林可霉素。

活性成份:艾度硫酸酯酶β。 辅料:磷酸氢二钠，磷酸二氢钠，氯化钠，聚山梨酯20，注射用水适量。

华北制药集团华栾有限公司

北海康成(北京)医药科技有限公司

国药准字H13022282

国药准字SJ20200022

盐酸林可霉素片、盐酸林可霉素胶囊、盐酸林可霉素注射液：

用于确诊的黏多糖贮积症Ⅱ型（MPS Ⅱ，亨特综合征）患者的酶替代治疗。本品尚未在38个月龄以下儿童中开展临床试验。

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。 盐酸林可霉素片、盐酸林可霉素胶囊： 成人，一日1.5-2g，分3-4次口服；小儿每日按体重30-60mg/kg，分3-4次口服，婴儿小于4周者不宜服用。本品宜空腹服用。 盐酸林可霉素注射液： 1、肌内注射：成人一日0.6-1.2g，小儿每日按体重10-20mg/kg,分次注射。 2、静脉滴注： （1）一般成人一次0.6g，每8小时或12小时1次，每0.6g溶于100-200ml输液中，滴注1-2小时。 （2）小儿每日按体重10-20mg/kg。需注意静脉滴注时每0.6g溶于不少于100ml的溶液中，滴注时间不少于1小时。婴儿小于4周者不用。 盐酸林可霉素氯化钠注射液：静脉滴注，每次滴注时间至少1小时，给药剂量如下： 1、成人：静脉给药的剂量取决于感染的严重程度。严重感染时可每8-12小时给0.6g到1g林可霉素；重度感染时，可进一步增加剂量；在危急生命的情况下，给药的剂量可达到8g每天。这些给药的剂量还可按临床需要而重复给药，但每天的极限量不超过8克林可霉素。 2、大于1个月的幼儿：10-20mg/kg/day（5-10mg/bl/day）。根据感染严重程度的不同而有剂量的不同，给药时可参照成人用法分次给药。 3、肾功能不良的患者：对于有严重的肾功能损伤的患者，如果有必要使用林可霉素，适宜的剂量为正常肾功能患者的剂量的25%-30%。 盐酸林可霉素葡萄糖注射液：静脉滴注： 1、成人，一次0.6g，滴注1-2小时，每8-12小时一次。 2、小儿，一日按体重10-20mg/kg，分2-3次给药。 注射用盐酸林可霉素： 1、肌内注射： （1）成人：一次0.6g，一日2次。 （2）儿童：（出生一个月以上者）每日按体重注射10-20mg/kg（即1万-2万单位/kg），分2-3次注射。 2、静脉滴注： （1）成人：一次0.6g，溶于100-200ml（不少于100ml）输液内，静脉滴注1-2小时（不少于1小时），每8-12小时一次。 （2）儿童：（出生1个月以上者）每日按体重注射10-20mg/kg（即1万-2万单位/kg），分2-3次注射。 盐酸林可霉素滴眼液：滴眼。一次1-2滴，一日3-5次。 盐酸林可霉素滴耳液：滴耳。一次1-2滴，一日3-5次。 盐酸林可霉素软膏：限外用，浓度为0.5%-2%，软膏剂涂布于患处，每日2-3次。

1.推荐剂量 Hunterase的推荐剂量方案为0.5mg/kg体重，每周一次静脉输注。Hunterase是一种静脉注射浓缩液，使用前须采用100 mL 0.9％氯化钠注射液稀释。每瓶Hunterase含2.0 mg/mL艾度硫酸酯酶β蛋白溶液(6.0 mg)，可抽取体积为3.0 mL,仅供一次性使用。 建议使用配备0.2微米(um)过滤器的输液器。 应在1-3小时内完成总体积输注。如果发生输液反应，患者可能需要延长输注时间，但是，输注时间不应超过8小时。在输注开始前15分钟内，初始输注速率应为8 mL/hr。如果输注的耐受性良好，可每15分钟增加8 mL/hr，以在规定时间内给予全部药液量。但是，输注速率不得超过100 mL/hr。如果发生输液反应，根据临床判断，可以减慢输注速率和/或暂停输注，或停止输注。Hunterase不应在输液管内与其他产品同时进行输注。 2.制备和给药说明 使用无菌技术，Hunterase应由专业医护人员进行制备和给药。 根据患者的体重和0.5mg/kg推荐剂量确定应给予的Hunterase总体积和所需药瓶数量。 患者体重(kg) x0.5 mg

对本品和克林霉素有过敏史的患者禁用。

以下内容包括本品临床试验的不良反应、免疫原性、.上市 后不良反应以及同类药品的不良反应4个部分。 由于临床试验是在各种不同条件下进行的，因此观察到的某种药物临床试验中的不良反应发生率不能直接与其它药物临床试验中的不良反应发生率相比较，可能也不能反映临床实践中观察到的不良反应发生率。 1.本品临床试验中的不良反应 截至目前，本品进行了3项临床试验，每周一次接受Hunterase治疗的患者在临床试验期间发生的所有不良反应如下所述。 Ⅰ/Ⅱ期试验:_对31名6至35岁并患有MPSⅡ的男性患者进行了一项为期24周、单盲、活性药物对照的Hunterase 临床试验。31名患者均为既往接受过酶替代治疗的韩国人，所有受试者随机分配至三个试验组(Hunterase 0.5 mg/kg,每周一次: 10 例受试者; Hunterase 1.0 mg/kg，每周一次: 10例受试者；以及活性对照药Elaprase 0.5 mg/kg，每周一次: 11 例受试者)。该试验中，Hunterase的不良反应发生例数(发生率)分别为: 0.5 mg/kg组发生荨麻疹1例(10％)，瘙痒1例(10％)，病情

妊娠期 目前尚未在女性黏多糖贮积症Ⅱ 型患者中开展临床试验，尚不清楚对人体的潜在风险。因此除非有明确的必要性，否则妊娠期间不建议使用本品。 哺乳期 尚不清楚本品是否可经人乳汁分泌，本品应慎用于哺乳期女性。

盐酸林可霉素片、盐酸林可霉素胶囊、盐酸林可霉素注射液：

用于确诊的黏多糖贮积症Ⅱ型（MPS Ⅱ，亨特综合征）患者的酶替代治疗。本品尚未在38个月龄以下儿童中开展临床试验。

盐酸林可霉素注射液、注射用盐酸林可霉素： 1、胃肠道反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻等症状；严重者有腹绞痛、腹部压痛、严重腹泻（水样或脓血样)，伴发热、异常口渴和疲乏（假膜性肠炎）；腹泻、肠炎和假膜性肠炎可发生在用药初期，也可发生在停药后数周。 2、血液系统：偶可发生白细胞减少、中性粒细胞减低、中性粒细胞缺乏和血小板减少；再生障碍性贫血罕见。 3、过敏反应：可见皮疹、瘙痒等，偶见荨麻疹、血管神经性水肿和血清病反应等；罕有表皮脱落、大疱性皮炎、多形红斑和S-J综合征的报道。 4、偶有应用本品引起黄疸的报道。 5、快速滴注本品时可能发生低血压、心电图变化甚至心跳、呼吸停止。 6、静脉给药可引起血栓性静脉炎。 盐酸林可霉素氯化钠注射液、盐酸林可霉素葡萄糖注射液： 1、消化系统反应：如舌炎、口炎、恶心、呕吐、抗菌素性腹泻与肠炎；伪膜性肠炎可能在抗菌治疗中或治疗后出现。 2、血液系统：如中性粒细胞减少症、白细胞减少症、粒细胞缺乏及血小板减少性紫癜等。此外，尚有再生障碍性贫血和全血细胞减少综合症，但不可完全排除其可能是相关损伤因素。 3、过敏反应：如血管神经性水肿、血清病及过敏性反应等。极少病例可出现多形红斑，类似于Steven-Johnson综合症，可能与LINCOCIN制剂有关。如果出现Lincocin过敏的情况，须停药，严重不良反应可能需要肾上腺素及其他临床所需的急救手段，包括给氧，静脉给液体和抗组胺药物，皮质激素，多巴胺及保持气道通畅等。 4、皮肤和粘膜反应：如皮肤潮红、荨麻疹、阴道炎等，罕见病例可有表皮剥脱，疱疹性皮炎。 5、肝脏：尽管没有Lincocin影响肝脏功能的直接联系，但有观察到黄疸和异常肝功能（尤其是转胺酶）的报道。 6、肾脏：尽管没有直接联系认为Lincocin影响肾脏功能，但在一些罕见病例中，可观察到一些肾功能损伤的表现如：氮质血症，少尿和/或蛋白尿。 7、心血管系统：静脉给药速度过快时，罕见病例可有心肺阻滞和血压过低。 8、特殊反应：偶有耳鸣和眩晕的报道。 9、局部反应：如注射时引起疼痛等。 盐酸林可霉素片、盐酸林可霉素胶囊： 1、胃肠道反应：常见恶心、呕吐、腹痛、腹泻等；严重者有腹绞痛、腹部压痛、严重腹泻（水样或脓血样），伴发热、异常口渴和疲乏（假膜性肠炎）；腹泻、肠炎和假膜性肠炎可发生在用药初期，也可发生在停药后数周。 2、血液系统：偶可发生白细胞减少、中性粒细胞减少、嗜酸性粒细胞增多和血小板减少等。罕见再生障碍性贫血。 3、过敏反应：可见皮疹、瘙痒等，偶见荨麻疹、血管神经性水肿和血清病反应等。罕见剥脱性皮炎、大疱性皮炎、多形性红斑和Stevens-Johnson综合征。 4、肝、肾功能异常，如血清氨基转移酶升高、黄疸等。 5、其他：耳鸣、眩晕、念珠菌感染等。 盐酸林可霉素软膏：局部外用对皮肤有轻度烧灼感，或有瘙痒，红斑，脱屑等反应。局部应用后也能使细菌产生交叉抗药性。 盐酸林可霉素滴眼液、盐酸林可霉素滴耳液：偶可有皮疹、瘙痒等过敏反应；过量使用并吸收可致中性粒细胞减低，血小板减低，念珠菌感染等，尚有耳鸣、眩晕等副作用。

药理作用 黏多糖贮积症Ⅱ型(MPS Ⅱ，也称亨特综合征)是一种X染色体连锁隐性疾病，由溶酶体酶艾度糖醛酸-2-硫酸酯酶(IDS) 缺乏引起。MPS Ⅱ患者由于IDS缺乏或不足，糖胺聚糖(GAG)在多种细胞的溶酶体中逐渐积累，导致细胞充血、器官肿大、组织破坏及系统功能障碍。 艾度硫酸酯酶β可提供外源性IDS 供细胞溶酶体摄取，该酶寡糖链上的甘露糖-6-磷酸(M6P)可与细胞表面的M6P受体结合，进入细胞溶酶体分解代谢积累的GAG。 毒理研究 遗传毒性 尚未开展艾度硫酸酯酶β的遗传毒性试验。 生殖毒性 雄性大鼠每周2次静脉注射艾度硫酸酯酶β 5mg/kg (以体表面积计算,约为人体推荐周剂量的1.6 倍)，对雄性大鼠的生育力未见明显影响。尚未在雌性动物中开展艾度硫酸酯酶β的生殖毒性试验。 致癌性尚未开展艾度硫酸酯酶β的长期致癌性试验。

盐酸林可霉素片、盐酸林可霉素胶囊、盐酸林可霉素注射液、注射用盐酸林可霉素： 1、下列患者应慎用： （1）胃肠道疾病或有既往史者。特别如溃疡性结肠炎、局限性肠炎或抗生素相关肠炎（本品可引起伪膜性肠炎）。 （2）肝功能减退者。 （3）肾功能严重减退者。 （4）有哮喘或其他过敏史者。 2、对本品过敏时有可能对其他林可霉素类也过敏。 3、疗程长者，需定期检测肝、肾功能和血常规。 4、本品不能透过血一脑脊液屏障，故不能用于脑膜炎。 5、为防止急性风湿热的发生，用本品治疗溶血性链球菌感染时，疗程至少为10日。 6、对实验室检查指标的干扰：服药后血清丙氨酸氨基转移酶和门冬氨酸氨基转移酶可有增高。 7、用药期间需密切注意大便次数，如出现排便次数增多，应注意假膜性肠炎的可能，需及时停药并作适当处理。轻症患者停药后即可能恢复；中等至重症患者需补充水、电解质和蛋白质。如经上述处理无效，则应口服甲硝唑250-500mg，一日3次。如复发，可再次口服甲硝唑，仍无效时可改用万古霉素（或者去甲万古霉素）口服，一次125-500mg，每6小时1次，疗程5-10日。 8、本品偶尔会导致不敏感微生物的过度繁殖或引起二重感染，一旦发生二重感染，需采取相应措施。 9、严重肾功能减退和（或）严重肝功能减退，伴严重代谢异常者，采用高剂量时需进行血药浓度监测。 10、不同细菌对本品的敏感性可有相当大的差异，故药敏试验有重要意义。 11、孕妇及哺乳期妇女用药：本品经胎盘后可在胎儿肝中浓缩，孕妇应用需充分权衡利弊。本品可分泌至母乳中，哺乳期妇女也应慎用，如果必须应用时应暂停哺乳。 12、儿童用药：小于1个月的婴儿不宜应用。 13、老年用药：患有严重基础疾病的老年人易发生腹泻或假膜性肠炎等不良反应，用药时需密切观察。 14、药物过量：药物过量时主要是对症疗法和支持疗法，如洗胃、用催吐药及补液等。 盐酸林可霉素氯化钠注射液、盐酸林可霉素葡萄糖注射液： 1、几乎所有的抗菌药都可能引起伪膜性肠炎，林可霉素也不例外。伪膜性肠炎可能不严重，也可能危及生命，因此，对于服用抗菌药后出现腹泻的患者必须考虑排除伪膜性肠炎的诊断。抗菌素的使用可改变结肠内的正常菌群，可能导致梭形菌类的过度生长，研究指出难辩梭菌产生的毒素是抗生素相关性肠炎的一个主要致病因素。一旦伪膜性肠炎的诊断成立，必须立即采取相应的治疗措施。轻度的伪膜性肠炎可能只需停止用药，而中到重度的伪膜性肠炎则必须考虑控制液体，电解质及蛋白质的补充，并使用临床有效的治疗难辩梭菌性肠炎的抗菌药物。同时还需考虑其他可能引起肠炎的因素，必须仔细询问是否有对其他药物或致敏原的过敏史。 2、出现严重过敏中毒反应时需要紧急抢救，包括使用肾上腺素及其他临床所需的急救手段，包括给氧，静脉给皮质激素等。 3、根据目前经验，部分老年患者伴严重疾病时可能对腹泻的耐受能力更差，对于这些患者使用本品时，需经常注意监测肠道变化。 4、对于有胃肠道疾病，尤其是有结肠炎病史的患者，需谨慎使用本品。 5、对于有哮喘或其他严重过敏的患者，需谨慎使用本品。 6、某些感染可能在抗生素治疗的同时还需切开清创或其他所需的外科手术处理。 7、本品的使用可能导致某些非敏感菌的过度生长—尤其是酵母类菌。如果出现更严重的感染，需根据临床所需采取相应的治疗处理。如果在需本品治疗的患者存在念珠菌的感染，需同时给予相应的抗念珠菌治疗。 8、对于严重肾功能缺陷的患者，林可霉素的血浆半衰期可能延长；对于肝功能不良的患者，血浆半衰期的时间可能延长为正常肝功能患者的两倍。对于有严重肾功能不良伴或不伴肝功能不良的患者，需谨慎确定剂量，高剂量使用时需监测血浆林可霉素的水平。 9、在本品长期治疗中，必须定期检测肝功能和肾功能及细胞计数。 10、林可霉素对大多数的粪肠球菌及淋病奈瑟菌株，脑膜炎奈瑟菌株和流感嗜血菌株及其他革兰阴性的微生物或酵母菌均无效。在克林霉素和林可霉素间可出现交叉耐药性，有报道还可与红霉素出现交叉耐药性，包括与其他的大环内酯类非直接交叉耐药。 11、孕妇及哺乳期妇女用药：本品为C类孕期用药，孕妇使用时应判断利弊，建议孕妇不使用本品。据报道，林可霉素可出现于人乳内，浓度可达0.5-2.4mcg/ml。由于可能引起哺乳期婴儿的严重不良反应，哺乳期妇女使用时应判断利弊。如必须使用本品，则应中断哺乳。 12、儿童用药：本品尚缺乏对于一个月以下的婴儿安全有效的使用本药的经验。 13、老年用药：老年患者使用本品时，特别是对于有严重肾功能不全伴或不伴肝功能不全的患者，需谨慎确定剂量，高剂量使用时需监测血浆林可霉素的水平。 14、药物过量：血清中的林可霉素的水平不受血液透析和腹膜透析的影响。 盐酸林可霉素软膏： 1、肝、肾功能减退者慎用。 2、长期使用可能诱导细菌耐药，故不宜长期使用。 3、孕妇及哺乳期妇女用药：本品吸收后，经胎盘进入胎儿，可在肝中浓缩，本品吸收后也可经母乳分泌。 4、儿童用药：1个月以内婴儿不宜应用。 5、老年用药：因老年患者肝、肾功能有所减退，故不宜长期使用。 6、药物过量：尚不明确。 盐酸林可霉素滴眼液、盐酸林可霉素滴耳液： 1、患者对林可霉素过敏时有可能对其他林可霉素类也过敏。 2、林可霉素与新生霉素、卡那霉素有配伍禁忌。 3、孕妇及哺乳期妇女用药：孕妇及哺乳期妇女慎用。 4、儿童用药：1个月以内的婴儿禁用。 5、老年用药：未进行该项实验且无可靠参考文献。 6、药物过量：未进行该项实验且无可靠参考文献。

输液相关反应 Hunterase给药的患者可能发生输液相关反应。最常见的输液相关反应大多数为轻中度，包括皮肤反应(荨麻疹、皮疹、瘙痒)、发热、头痛、高血压和潮红。通过减慢输注速率、中断输注或给予药物(抗组胺药和/或皮质类固醇)可以治疗或改善输液相关反应。 速发过敏反应和超敏反应 在Hunterase临床试验及应用中尚未观察到危及生命的严重速发型过敏反应，但在输注Hunterase的同类药物期间观察到一-些患者发生危及生命的严重速发型过敏反应，反应包括呼吸窘迫、缺氧、低血压、惊厥发作和/或血管性水肿。由于可能发生输注期间严重速发型过敏反应，因此输注Hunterase时应准备好随时可用的适当医疗支持措施。如发生输注期间严重速发型过敏反应，则后续输注应在输注前或期间通过使用抗组胺药和/或皮质类固醇、减缓Hunterase输注速率和/或提前停用Hunterase (如果出现严重症状)进行管理。 与给药相关的急性呼吸系统并发症 呼吸功能受损或急性呼吸道疾病患者因输液反应而发生危及生命的并发症风险可能更高。 急性心肺功能衰竭风险 在Hunterase临床试验及上市应用中尚未发现急性心