比索洛尔氢氯噻嗪片

比索洛尔氢氯噻嗪片

艾度硫酸酯酶β注射液

本品为复方制剂，其组分为富马酸比索洛尔、氢氯噻嗪。

活性成份:艾度硫酸酯酶β。 辅料:磷酸氢二钠，磷酸二氢钠，氯化钠，聚山梨酯20，注射用水适量。

北京华素制药股份有限公司

北海康成(北京)医药科技有限公司

国药准字H20090187

国药准字SJ20200022

本品主要用于轻、中度原发性高血压。

用于确诊的黏多糖贮积症Ⅱ型（MPS Ⅱ，亨特综合征）患者的酶替代治疗。本品尚未在38个月龄以下儿童中开展临床试验。

1、口服，初始剂量2.5mg/6.25mg，每日1次，一次1片。 2、如治疗效果不佳，可增加剂量至5mg/6.25mg，每日1次，一次1片。 3、本品应在早晨服用，可与食物同服。本薄膜衣片应与少量液体同时吞服，不能咀嚼。 4、轻中度肝衰或轻中度肾衰（肌酐清除率>30ml/min）的患者无需改变剂量。

1.推荐剂量 Hunterase的推荐剂量方案为0.5mg/kg体重，每周一次静脉输注。Hunterase是一种静脉注射浓缩液，使用前须采用100 mL 0.9％氯化钠注射液稀释。每瓶Hunterase含2.0 mg/mL艾度硫酸酯酶β蛋白溶液(6.0 mg)，可抽取体积为3.0 mL,仅供一次性使用。 建议使用配备0.2微米(um)过滤器的输液器。 应在1-3小时内完成总体积输注。如果发生输液反应，患者可能需要延长输注时间，但是，输注时间不应超过8小时。在输注开始前15分钟内，初始输注速率应为8 mL/hr。如果输注的耐受性良好，可每15分钟增加8 mL/hr，以在规定时间内给予全部药液量。但是，输注速率不得超过100 mL/hr。如果发生输液反应，根据临床判断，可以减慢输注速率和/或暂停输注，或停止输注。Hunterase不应在输液管内与其他产品同时进行输注。 2.制备和给药说明 使用无菌技术，Hunterase应由专业医护人员进行制备和给药。 根据患者的体重和0.5mg/kg推荐剂量确定应给予的Hunterase总体积和所需药瓶数量。 患者体重(kg) x0.5 mg

1、和比索洛尔相关： 下列情况禁用本品： （1）严重哮喘及严重慢性阻塞性肺病。 （2）临床治疗无法控制的心衰。 （3）心源性休克。 （4）病态窦房结综合征（包括窦房阻滞）。 （5）未用起搏器的二度或三度房室传导阻滞。 （6）显著的心动过缓（心率低于50次/分）。 （7）变异型心绞痛（单纯型和单一治疗）。 （8）嗜铬细胞瘤（除外接受α-受体阻滞剂治疗的患者）。 （9）严重雷诺氏病以及严重外周循环障碍。 （10）低血压。 （11）对比索洛尔过敏者。 （12）与夫洛非宁联合用药（详见“药物相互作用”）。 （13）与舒托必利联合用药（详见“药物相互作用”）。 2、和氢氯噻嗪相关： 下列情况禁用本品： （1）对磺胺类药物过敏者。 （2）重度肾衰（肌酐清除率≤30ml/min）。 （3）重度肝衰。 （4）哺乳期。 通常不建议本品与锂盐及可增加多形性心动过速的非抗心律失常药物联用（详见“药物相互作用”）。

以下内容包括本品临床试验的不良反应、免疫原性、.上市 后不良反应以及同类药品的不良反应4个部分。 由于临床试验是在各种不同条件下进行的，因此观察到的某种药物临床试验中的不良反应发生率不能直接与其它药物临床试验中的不良反应发生率相比较，可能也不能反映临床实践中观察到的不良反应发生率。 1.本品临床试验中的不良反应 截至目前，本品进行了3项临床试验，每周一次接受Hunterase治疗的患者在临床试验期间发生的所有不良反应如下所述。 Ⅰ/Ⅱ期试验:_对31名6至35岁并患有MPSⅡ的男性患者进行了一项为期24周、单盲、活性药物对照的Hunterase 临床试验。31名患者均为既往接受过酶替代治疗的韩国人，所有受试者随机分配至三个试验组(Hunterase 0.5 mg/kg,每周一次: 10 例受试者; Hunterase 1.0 mg/kg，每周一次: 10例受试者；以及活性对照药Elaprase 0.5 mg/kg，每周一次: 11 例受试者)。该试验中，Hunterase的不良反应发生例数(发生率)分别为: 0.5 mg/kg组发生荨麻疹1例(10％)，瘙痒1例(10％)，病情

妊娠期 目前尚未在女性黏多糖贮积症Ⅱ 型患者中开展临床试验，尚不清楚对人体的潜在风险。因此除非有明确的必要性，否则妊娠期间不建议使用本品。 哺乳期 尚不清楚本品是否可经人乳汁分泌，本品应慎用于哺乳期女性。

本品主要用于轻、中度原发性高血压。

用于确诊的黏多糖贮积症Ⅱ型（MPS Ⅱ，亨特综合征）患者的酶替代治疗。本品尚未在38个月龄以下儿童中开展临床试验。

1、常见（≥1%，＜10%）： （1）循环系统：肢端发冷或麻木。 （2）中枢神经系统：疲劳、极度疲劳、眩晕、头痛。 （3）胃肠道：恶心、呕吐、腹泻、便秘。 （4）代谢：甘油三酯和胆固醇升高、高糖血症、尿糖、高尿酸血症、水电解质平衡紊乱（特别是低钾血症和低钠血症、低镁血症、低氯血症、高钙血症）、低代谢性酸中毒。 上述症状在治疗初期出现，程度较轻，通常会在治疗开始后1-2周内消失。 2、少见（≥0.1%，＜1%）： （1）全身：肌肉无力和痉挛。 （2）循环系统：心动过缓、房室传导阻滞、心衰加重、体位性低血压。 （3）中枢神经系统：睡眠障碍、抑郁。 （4）呼吸道：引起哮喘患者或有呼吸道阻塞史的患者发生支气管痉挛。 （5）肾脏：血清肌酐及尿素可逆性的升高。 （6）胃肠道：食欲减退、腹痛、淀粉酶增加。 3、罕见（≥0.01%，＜0.1%）： （1）中枢神经系统：多梦、幻觉。 （2）皮肤：过敏反应（瘙痒症、面潮红、皮疹、光过敏、紫癜、风疹）。 （3）肝脏：肝酶指标上升（ALT、AST）、肝炎、黄疸。 （4）泌尿生殖系统：阳痿。 （5）耳鼻喉：听觉受损、过敏性鼻炎。 （6）眼：眼干（应考虑患者是否佩戴隐型眼镜）、视觉紊乱。 （7）血液：白血球减少症、血小板减少症。 4、非常罕见（＜0.01%）： （1）眼：结膜炎。 （2）循环系统：胸痛。 （3）皮肤：β-受体阻滞剂会导致或恶化牛皮癣或引起牛皮癣状皮疹、秃头症、皮肤红斑狼疮。 （4）血液：粒细胞缺乏症。 （5）胃肠道：胰腺炎。

药理作用 黏多糖贮积症Ⅱ型(MPS Ⅱ，也称亨特综合征)是一种X染色体连锁隐性疾病，由溶酶体酶艾度糖醛酸-2-硫酸酯酶(IDS) 缺乏引起。MPS Ⅱ患者由于IDS缺乏或不足，糖胺聚糖(GAG)在多种细胞的溶酶体中逐渐积累，导致细胞充血、器官肿大、组织破坏及系统功能障碍。 艾度硫酸酯酶β可提供外源性IDS 供细胞溶酶体摄取，该酶寡糖链上的甘露糖-6-磷酸(M6P)可与细胞表面的M6P受体结合，进入细胞溶酶体分解代谢积累的GAG。 毒理研究 遗传毒性 尚未开展艾度硫酸酯酶β的遗传毒性试验。 生殖毒性 雄性大鼠每周2次静脉注射艾度硫酸酯酶β 5mg/kg (以体表面积计算,约为人体推荐周剂量的1.6 倍)，对雄性大鼠的生育力未见明显影响。尚未在雌性动物中开展艾度硫酸酯酶β的生殖毒性试验。 致癌性尚未开展艾度硫酸酯酶β的长期致癌性试验。

1、警告： （1）和比索洛尔相关：心绞痛患者不能突然中断治疗，因为这样可能导致严重的心律失常、心肌梗塞或猝死。 （2）和氢氯噻嗪相关：对于肝功衰竭患者，噻嗪类利尿剂和其相关物质可能引起肝性脑病。使用利尿剂在这种情况时必须立刻停药。 2、使用中要警惕的事项： 和比索洛尔相关： （1）中止治疗：不能突然停止治疗，尤其是对患有缺血性心脏病的患者；必须逐渐减少剂量（最好在1-2周内）；如有必要，可同时采用替代疗法以避免心绞痛的加重。 （2）哮喘及慢性阻塞性肺病：由于β-受体阻滞剂仅用于轻度哮喘和慢性阻塞性肺病的轻中度高血压患者的治疗，且治疗应从较低剂量的选择性β1-受体阻滞剂开始，因此建议伴有哮喘和慢性阻塞性肺病的轻、中度高血压患者在接受本品治疗前应进行肺功能测试，治疗应从低剂量开始；在本品治疗期间如有以上疾病发作，可使用β2-受体激动剂类支气管扩张药。 （3）心衰：治疗后获得控制的心衰患者如有需要，比索洛尔应以极低剂量开始，然后在严格的医学监察下逐渐增加剂量。由于本品含有比索洛尔，故建议伴有心衰的轻、中度高血压患者在接受本品治疗时应从极低剂量开始并在严格的医学监察下逐渐增加剂量。 （4）心动过缓：如患者静息心率降低至50-55次/分，并且伴有心动过缓的相关症状，则必须减少用药剂量。 （5）一度房室传导阻滞：由于β-受体阻滞剂有负性传导作用，一度房室传导阻滞的患者应慎用。 （6）变异型心绞痛：β-受体阻滞剂可增加变异型心绞痛患者的发作次数和延长发作持续时间。如果合并给药血管扩张剂，少量心脏选择β-受体阻滞剂可用作辅助的联合用药。 （7）外周循环障碍：对于外周循环障碍（雷诺氏病或综合征、动脉炎或下肢慢性动脉闭塞症）患者，β-受体阻滞剂可能加重病情。这些情况下应慎用β-受体阻滞剂。 （8）嗜铬细胞瘤：嗜铬细胞瘤患者不可在使用α-受体阻滞剂治疗之前使用本品；必须密切监测患者血压。 （9）老年患者：对于老年患者，必须严格审视是否伴有禁忌症。必须从低剂量开始治疗且应对其进行密切监测。 （10）糖尿病患者：应告知患者可能有低血糖症的风险，并在治疗开始时让患者增加自我血糖监测次数。β-受体阻滞剂可能掩盖低血糖症的预兆（尤其是心动过速、心悸以及发汗）。 （11）牛皮癣：已有报道表明，β-受体阻滞剂可加重牛皮癣症状，除非必要，否则不应使用比索洛尔。 （12）过敏反应：易发生严重过敏反应的患者（无论何种原因引起），特别在服用含碘造影剂或者夫洛非宁时（见“药物相互作用”），或在脱敏治疗期间，β-受体阻滞剂可能会加重过敏反应和降低常规剂量肾上腺素的治疗效果。 （13）全身麻醉： ①β-受体阻滞剂很可能减弱反射性心动过速，增加低血压的风险。如果继续以β-受体阻滞剂治疗，心律失常、心肌缺血及一过性高血压的风险将被减少。患者如正在应用β-受体阻滞剂进行治疗，应告知麻醉师；如必须中止使用本品，停药后48小时就足以恢复对儿茶酚胺的敏感性。 ②下列情况不能中止β-受体阻滞剂治疗： 考虑到突然中止治疗引起的风险，缺血性心脏病患者应持续治疗到进行手术为止。 在紧急情况下或者必须继续治疗，为预防迷走优势，患者必须预先给予足量的阿托品，如需要应重复给药。应使用心肌镇静作用最小的麻醉剂进行麻醉，应补充血容量；必须考虑到过敏反应的风险。 （14）甲状腺功能亢进：β-受体阻滞剂很可能掩盖甲状腺功能亢进的的心血管症状。 （15）运动员：运动员应注意，在兴奋剂检测中本品含有的活性成分可能引起阳性反应。 和氢氯噻嗪相关： 体液和电解质平衡 （1）血清钠浓度：在起始治疗前应监测血清钠浓度，治疗开始后还应定期进行检测。通常任何利尿治疗都可能引起低钠血症，偶尔可导致严重后果；血清钠浓度的下降开始可能无症状，因此血清钠浓度的定期测定是必须的，且对危险人群如老年患者和肝硬化患者（详见“不良反应”和“药物过量”），应增加此项测定的频率。 （2）血清钾浓度：噻嗪类利尿剂及相关化合物引起的主要风险为钾损耗伴低钾血症。某些特定危险人群，如老年患者和/或营养不良患者和/或使用多种药物患者、伴有水肿和腹水的肝硬化患者、冠心病患者及心衰患者，必须预防低钾血症（血清钾浓度<3.5mmol/L）。低钾血症会增加由洋地黄糖苷引起的心脏毒性和心律失常。无论病因是先天性的还是医源性的，本品对Q-T间期延长的患者存在风险。低钾血症（和心动过缓）会引起严重的心律失常，特别是可能致命的多形性心动过速。在所有情况下都应增加血清钾浓度监测的次数。开始治疗后一周内就应开始首次测定血清钾浓度。 （3）血清钙浓度：噻嗪类利尿剂及相关化合物可能会减少尿钙的排泄，从而引起血清钙浓度轻度、暂时的增加。明显的高钙血症可能与隐匿的甲状腺功能亢进有关。检测甲状旁腺功能之前应中止本品的治疗。 （4）血糖：糖尿病患者控制血糖浓度及其重要，尤其在出现低钾血症时。 （5）尿酸：高尿酸血症患者发生痛风的可能性增加：应根据血清尿酸浓度调整给药剂量。 （6）肾功能及利尿剂：噻嗪类利尿剂对肾功能正常或肾功能仅有轻度改变的患者（成年人血清肌酐浓度低于25mg/L，即220µmol/L）完全有效。老年患者的血清肌酐浓度必须依据患者的年龄、体重、性别来校正，如用Cockroft公式：Clcr=（140-年龄）×体重/0.814×血清肌酐浓度。其中：年龄以年为单位，体重以Kg为单位，血清肌酐浓度的单位为µmol/L，此公式使用于老年男性，老年女性必须将上述结算结果乘以0.85来校正。利尿剂治疗引起的水和钠损失而继发的血容量过低可导致肾小球滤过率下降，由此可能引起血清尿酸和肌酐浓度上升。这种短暂的功能性肾衰对于肾功能正常的患者并不重要，但会加重已有的肾衰。 （7）与抗高血压药物联合使用：与其他抗高血压药物合用时建议减少本品的剂量，至少在用药初期应减少本品的剂量。 （8）运动员：运动员应注意，在兴奋剂检测中本品含有的成分可能会引起阳性反应。 3、孕妇及哺乳期妇女用药： （1）孕妇：由于本品含有噻嗪类利尿剂，孕妇不应使用。 和比索洛尔相关： 动物试验发现比索洛尔无任何致畸作用。 到目前为止，应用一些β-受体阻滞剂进行的安慰剂对照的前瞻性研究显示其不会引起新生儿畸形。接受β-受体阻滞剂治疗的孕妇，其新生儿受到的β-受体阻滞作用可持续到出生后几天，并可能引起心动过缓、呼吸窘迫或低糖血症。孕妇应用比索洛尔通常没有临床影响，但由于可能发生心衰，孕妇应在加护病房住院治疗，并应避免使用血浆容积扩充剂（因其可引起急性肺水肿）。 和氢氯噻嗪相关： 利尿剂能引起胎儿胎盘缺血并可能导致胎儿发育不全。罕见严重新生儿血小板减少症的报道。 （2）哺乳期妇女： 和比索洛尔相关： 比索洛尔是否经过乳汁排泄尚不清楚。 应用比索洛尔治疗的哺乳期妇女，其哺乳的婴儿发生低血糖症和心动过缓的风险尚未进行过评估。 和氢氯噻嗪相关： 噻嗪类利尿剂可经乳汁排泄，因此应用本品期间禁止哺乳（见“禁忌”）。 噻嗪类利尿剂可能有以下影响： ①乳汁分泌减少甚至抑制； ②不良的生物效应（低钾血症） ③红血球溶解（G-6-PD不足的情况下）和对磺胺类药物过敏。 4、驾驶汽车和操纵机器的影响：使用本品治疗有出现低血压和眩晕的危险，因此可能会影响驾驶汽车和操纵机器。 5、儿童用药：尚无儿童用药的数据，因此不建议儿童使用本品。 6、老年用药：对于老年患者，必须严格审视是否伴有禁忌症。必须从低剂量开始治疗且应对其进行密切监测。 7、药物过量： （1）如患者出现心动过缓或血压异常下降时，必须静脉给予以下药物： ①阿托品，1-2mg推注。 ②随后缓慢推注胰高血糖素1mg，必要时10mg/小时静脉滴注。 ③之后必要时，或缓慢静脉滴注异丙肾上腺素15-85µg（可重复操作，但总的给药剂量不得超过300µg），或静脉滴注多巴酚丁胺2.5-10µg/kg/小时。 （2）母亲使用β-受体阻滞剂，若新生儿出现心脏代谢失调： ①静脉滴注胰高血糖素0.3mg/kg。 ②在加护病房中住院治疗。 ③给予异丙肾上腺素或者多巴酚丁胺：通常剂量较高且疗程延长，应该进行特殊监控。

输液相关反应 Hunterase给药的患者可能发生输液相关反应。最常见的输液相关反应大多数为轻中度，包括皮肤反应(荨麻疹、皮疹、瘙痒)、发热、头痛、高血压和潮红。通过减慢输注速率、中断输注或给予药物(抗组胺药和/或皮质类固醇)可以治疗或改善输液相关反应。 速发过敏反应和超敏反应 在Hunterase临床试验及应用中尚未观察到危及生命的严重速发型过敏反应，但在输注Hunterase的同类药物期间观察到一-些患者发生危及生命的严重速发型过敏反应，反应包括呼吸窘迫、缺氧、低血压、惊厥发作和/或血管性水肿。由于可能发生输注期间严重速发型过敏反应，因此输注Hunterase时应准备好随时可用的适当医疗支持措施。如发生输注期间严重速发型过敏反应，则后续输注应在输注前或期间通过使用抗组胺药和/或皮质类固醇、减缓Hunterase输注速率和/或提前停用Hunterase (如果出现严重症状)进行管理。 与给药相关的急性呼吸系统并发症 呼吸功能受损或急性呼吸道疾病患者因输液反应而发生危及生命的并发症风险可能更高。 急性心肺功能衰竭风险 在Hunterase临床试验及上市应用中尚未发现急性心