利巴韦林

利巴韦林

艾度硫酸酯酶β注射液

本品主要成分为利巴韦林。

活性成份:艾度硫酸酯酶β。 辅料:磷酸氢二钠，磷酸二氢钠，氯化钠，聚山梨酯20，注射用水适量。

天津君安生物制药有限公司

北海康成(北京)医药科技有限公司

国药准字H20057932

国药准字SJ20200022

利巴韦林胶囊/利巴韦林片/利巴韦林泡腾颗粒/利巴韦林注射液/利巴韦林颗粒/利巴韦林分散片：

用于确诊的黏多糖贮积症Ⅱ型（MPS Ⅱ，亨特综合征）患者的酶替代治疗。本品尚未在38个月龄以下儿童中开展临床试验。

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。 巴韦林氯化钠注射液： 静脉滴注。成人，一次0.5g，一日2次，连用5天，或遵医嘱。 利巴韦林注射液： 用氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释成每1ml含1mg的溶液后静脉缓慢滴注。成人一次0.5g，一日2次，小儿按体重一日10-15mg/kg，分2次给药。每次滴注20分钟以上，疗程3-7日。 利巴韦林片： 口服。 1、病毒性呼吸道感染：成人一次0.15g，一日3次，疗程7天。 2、皮肤疱疹病毒感染：成人一次0.3g，一日3次，疗程7天。 3、小儿每日按体重10mg/kg，分4次服用，疗程7天。6岁以下小儿口服剂量未定。 利巴韦林胶囊： 口服。 1、病毒性呼吸道感染：成人一次0.15g，一日3次，疗程7天。 2、皮肤疱疹病毒感染：成人一次0.3g，一日3次，疗程7天。 3、小儿每日按体重10mg/kg，分4次服用，疗程7天。6岁以下小儿口服剂量未定。 利巴韦林分散片： 本品可直接口服，或加入适量温开水中搅拌均匀后口服。 1、用于病毒性呼吸道感染：成人一次0.15g，一日3次，连用7天。 2、用于皮肤疱疹病毒性感染：成人一次0.3g，一日3-4次，连用7天。 利巴韦林含片： 每隔1-2小时含1片或一次1片，一日4次。 利巴韦林颗粒： 本品用温开水完全溶解后口服。 1、用于病毒性呼吸道感染：成人一次0.15g，一日3次，连用7天。 2、用于皮肤疱疹病毒感染：成人一次0.3g，一日3-4次，连用7天。 利巴韦林泡腾颗粒： 本品用开水溶解后口服。 1、病毒性上呼吸道感染：成人一次0.15g，一日3次，连用7天。 2、皮肤疱疹病毒感染：成人一次0.3g，一日3-4次，连用7天。 3、小儿按每日每公斤体重10mg（10mg/kg/日）计算，分4次服用，疗程7-14天，或遵医嘱。 利巴韦林滴眼液： 滴入眼睑内，一次1-2滴，每1小时1次，好转后每2小时1次。 利巴韦林气雾剂： 1、喷雾吸入： （1）口腔用：用于病毒性咽峡炎、病毒性咽结膜热或口咽部病毒感染。使用时先将气雾剂瓶摇匀，置倒置垂直的位置，将喷头转动至合适口腔的角度，对准口腔咽喉部，揿压气雾罐，喷雾至口腔咽喉部。 （2）鼻腔用：用于病毒性鼻炎，可喷雾入鼻腔，使用时可以擤鼻子或直接去除分泌物清洁鼻道，将气雾剂摇匀，置倒置垂直的位置，将喷头转动至合适鼻腔的角度，揿压气雾罐，喷雾到鼻腔内。 （3）口、鼻腔联合应用：用于病毒性上呼吸道感染，可喷雾口腔配合鼻腔同时使用，有效地控制上呼吸道病毒感染。 2、用量：首次使用1小时内揿喷4次，一次2-3揿，以后每隔一小时喷一次，一次2-3揿，2日以后一日4次，一次2-3揿，成人每日平均剂量20-30mg，儿童每日平均剂量15-20mg。 利巴韦林喷剂： 喷雾吸入，喷入鼻腔与咽喉。每4-5小时一次，鼻腔一喷，咽喉1-2喷，或遵医嘱。 利巴韦林喷雾剂： 喷雾吸入，喷入鼻腔与咽喉。每4-5小时一次，鼻腔一喷，咽喉1-2喷。或遵医嘱。

1.推荐剂量 Hunterase的推荐剂量方案为0.5mg/kg体重，每周一次静脉输注。Hunterase是一种静脉注射浓缩液，使用前须采用100 mL 0.9％氯化钠注射液稀释。每瓶Hunterase含2.0 mg/mL艾度硫酸酯酶β蛋白溶液(6.0 mg)，可抽取体积为3.0 mL,仅供一次性使用。 建议使用配备0.2微米(um)过滤器的输液器。 应在1-3小时内完成总体积输注。如果发生输液反应，患者可能需要延长输注时间，但是，输注时间不应超过8小时。在输注开始前15分钟内，初始输注速率应为8 mL/hr。如果输注的耐受性良好，可每15分钟增加8 mL/hr，以在规定时间内给予全部药液量。但是，输注速率不得超过100 mL/hr。如果发生输液反应，根据临床判断，可以减慢输注速率和/或暂停输注，或停止输注。Hunterase不应在输液管内与其他产品同时进行输注。 2.制备和给药说明 使用无菌技术，Hunterase应由专业医护人员进行制备和给药。 根据患者的体重和0.5mg/kg推荐剂量确定应给予的Hunterase总体积和所需药瓶数量。 患者体重(kg) x0.5 mg

1、对本品过敏者、孕妇禁用。 2、有心脏病史或心脏病患者。 3、肌酐清除率低于50ml/min的患者不推荐使用本药。 4、自身免疫性肝病患者。 5、活动性结核患者不宜使用。 6、地中海贫血和镰状细胞贫血患者不推荐使用本药。 7、胰腺炎患者。

以下内容包括本品临床试验的不良反应、免疫原性、.上市 后不良反应以及同类药品的不良反应4个部分。 由于临床试验是在各种不同条件下进行的，因此观察到的某种药物临床试验中的不良反应发生率不能直接与其它药物临床试验中的不良反应发生率相比较，可能也不能反映临床实践中观察到的不良反应发生率。 1.本品临床试验中的不良反应 截至目前，本品进行了3项临床试验，每周一次接受Hunterase治疗的患者在临床试验期间发生的所有不良反应如下所述。 Ⅰ/Ⅱ期试验:_对31名6至35岁并患有MPSⅡ的男性患者进行了一项为期24周、单盲、活性药物对照的Hunterase 临床试验。31名患者均为既往接受过酶替代治疗的韩国人，所有受试者随机分配至三个试验组(Hunterase 0.5 mg/kg,每周一次: 10 例受试者; Hunterase 1.0 mg/kg，每周一次: 10例受试者；以及活性对照药Elaprase 0.5 mg/kg，每周一次: 11 例受试者)。该试验中，Hunterase的不良反应发生例数(发生率)分别为: 0.5 mg/kg组发生荨麻疹1例(10％)，瘙痒1例(10％)，病情

妊娠期 目前尚未在女性黏多糖贮积症Ⅱ 型患者中开展临床试验，尚不清楚对人体的潜在风险。因此除非有明确的必要性，否则妊娠期间不建议使用本品。 哺乳期 尚不清楚本品是否可经人乳汁分泌，本品应慎用于哺乳期女性。

利巴韦林胶囊/利巴韦林片/利巴韦林泡腾颗粒/利巴韦林注射液/利巴韦林颗粒/利巴韦林分散片：

用于确诊的黏多糖贮积症Ⅱ型（MPS Ⅱ，亨特综合征）患者的酶替代治疗。本品尚未在38个月龄以下儿童中开展临床试验。

利巴韦林氯化钠注射液： 个别患者可有恶心、呕吐、食欲缺乏等消化道反应。 利巴韦林注射液： 本药毒性较低，最主要的毒性是溶血红蛋白，一般全身不良反应有：疲倦、虚弱、乏力、胸痛、发热、寒战、流感症状、口渴等，长期大量使用，可致可逆性免疫抑制。 1、心血管系统：可出现低血压，有报道伴随有贫血的惠者服用本药可引起致命或非致命的心肌损害。 2、精神神经系统：可出现眩晕、头痛、失眠、情绪化、易激惹、抑郁、注意力障碍、神经质等。 3、呼吸系统：对呼吸道疾病患者（慢性阻塞性肺疾病或哮喘患者）可导致呼吸困难、胸痛等。另可见鼻炎等。 4、肌肉骨骼系统：可见肌肉痛、关节痛。 5、肝脏：长期或大剂量服用会影响肝功能。约25%的患者可出现血胆红素增高。 6、胃肠道：少见食欲减退、胃痛、胃肠出血、恶心呕吐、轻度腹泻、便秘、消化不良等。 7、血液：可出现可逆性贫血、红细胞、白细胞及血红蛋白下降，网状细胞增多。 8、皮肤：可见脱发、皮疹（接触者可发生头痛、皮肤痒、皮肤发红、眼周水肿）、瘙痒等。 9、眼：可出现结膜炎。 10、耳：可出现听力异常。 11、动物实验发现本药可诱发乳房、胰腺、垂体和肾上腺良性肿瘤，但对人体的致癌性并未肯定。 利巴韦林片/利巴韦林胶囊/利巴韦林分散片/利巴韦林含片/利巴韦林泡腾颗粒/利巴韦林喷剂/利巴韦林喷雾剂： 常见的不良反应有贫血、乏力等，停药后即消失。较少见的不良反应有疲倦、头痛、失眠、食欲减退、恶心、呕吐、轻度腹泻、便秘等，并可致红细胞、白细胞及血红蛋白下降。 利巴韦林颗粒： 1、利巴韦林最主要的毒性是溶血性贫血，在口服治疗后最初1-2周内出现血红蛋白下降，其中约10%病人可能伴随心肺方面副作用。治疗前后及治疗中应频繁监测血红蛋白，有地中海贫血、镰刀细胞性贫血患者不推荐使用利巴韦林。有胰腺炎症状或明确有胰腺炎患者不可使用利巴韦林。已经有报道伴随有贫血的患者服用利巴韦林可引起致命或非致命的心肌损害，故具有心脏病史或明显心脏病症状患者不可使用利巴韦林。如使用利巴韦林出现任何心脏病恶化症状，应立即停药给予相应治疗。 2、在利巴韦林有关的临床试验中观察到的一般全身不良反应有：疲倦、头痛、虚弱、乏力、胸痛、发热、寒战、流感症状等。神经系统症状：眩晕；消化系统症状有食欲减退，胃部不适、恶心呕吐、轻度腹泻、便秘、消化不良等；肌肉骨骼系统症状有肌肉痛、关节痛；精神系统有失眠、情绪化、易激惹、抑郁、注意力障碍、神经质等；呼吸系统症状有呼吸困难、鼻炎等；皮肤附件系统出现脱发、皮疹、瘙痒等；另还观察到味觉异常、听力异常表现。 利巴韦林滴眼液： 偶见局部轻微刺激。 利巴韦林气雾剂： 1、本品为气雾剂，成人使用无明显不良反应，儿童使用极个别病人可见恶心、腹泻等。 2、鼻腔喷雾在首次使用时偶有刺激反应，继续使用适应后反应可消失。 3、服用利巴韦林口服制剂可见食欲减退、胃部不适、呕吐、轻度腹泻、便秘等肠胃反应，偶有头晕、睡眠差等反应，并导致红、白细胞及血红蛋白的下降。

药理作用 黏多糖贮积症Ⅱ型(MPS Ⅱ，也称亨特综合征)是一种X染色体连锁隐性疾病，由溶酶体酶艾度糖醛酸-2-硫酸酯酶(IDS) 缺乏引起。MPS Ⅱ患者由于IDS缺乏或不足，糖胺聚糖(GAG)在多种细胞的溶酶体中逐渐积累，导致细胞充血、器官肿大、组织破坏及系统功能障碍。 艾度硫酸酯酶β可提供外源性IDS 供细胞溶酶体摄取，该酶寡糖链上的甘露糖-6-磷酸(M6P)可与细胞表面的M6P受体结合，进入细胞溶酶体分解代谢积累的GAG。 毒理研究 遗传毒性 尚未开展艾度硫酸酯酶β的遗传毒性试验。 生殖毒性 雄性大鼠每周2次静脉注射艾度硫酸酯酶β 5mg/kg (以体表面积计算,约为人体推荐周剂量的1.6 倍)，对雄性大鼠的生育力未见明显影响。尚未在雌性动物中开展艾度硫酸酯酶β的生殖毒性试验。 致癌性尚未开展艾度硫酸酯酶β的长期致癌性试验。

1、定期进行血常规（血红蛋白水平、白细胞计数、血小板计数）、血液生化（肝功能、TSH）检查，尤其血红蛋白检查（包括在开始前、治疗第2周、第4周）。对可能怀孕妇女每月进行怀孕测试。 2、严重贫血患者慎用，有地中海贫血、镰刀细胞性贫血患者不推荐使用利巴韦林。有胰腺炎症状或明确有胰腺炎患者不可使用利巴韦林。具有心脏病史或明显心脏病症状患者不可使用利巴韦林。如使用利巴韦林出现任何心脏病恶化症状，应立即停药给予相应治疗。 3、肝肾功能异常者慎用。肌酐清除率<50ml/min的患者，不推荐使用利巴韦林。 4、利巴韦林对诊断有一定干扰，可引起血胆红素增高（可高达25%），大剂量可引起血红蛋白降低。 5、尽早用药，呼吸道合胞病毒性肺炎病初3日内给药，利巴韦林不宜用于未经实验室确诊为呼吸道合胞病毒感染的患者。 6、长期或大量应用本品，对肝功能、造血系统有不良影响。 7、利巴韦林气雾剂：本品系受压容器，切勿受热，并避免撞击或自行拆启以防危险。 8、利巴韦林注射液：如遇变色、结晶、浑浊、异物应禁用。 9、致癌与致突变：动物实验发现本品可诱发乳房、胰腺、脑垂体和肾上腺良性肿瘤，但对人体的致癌性并未肯定。利巴韦林对仓鼠等动物可引起头颅、腭、眼、颌、骨骼和胃肠道的畸形，子代成活减少。但灵长类动物实验并未发现药物对胎仔的影响。 10、孕妇及哺乳期妇女用药：已经充分的动物研究证实利巴韦林有明显的致突变和胚胎毒性（在低于人体用量的1/20时即可出现），利巴韦林会引起胎儿先天畸形或死亡，在治疗开始前、治疗期间和停药后至少6个月，服用利巴韦林的男性和女性均应避免怀孕，可能怀孕者应采用至少两种以上避孕方式有效避孕，一旦怀孕应立即告知医生。孕妇禁用利巴韦林。少量药物经乳汁排泄，因为对乳儿潜在的危险，不推荐哺乳期妇女服用利巴韦林。 11、儿童用药：目前尚缺乏详细的研究资料。 12、老年用药：尚未进行充分的65岁以上老年患者临床研究。在老年患者中使用利巴韦林发生贫血的可能性大于年轻患者，老年人肾功能多有下降，容易导致蓄积，不推荐老年患者服用利巴韦林。 13、药物过量：大剂量可致心脏损害，对有呼吸道疾病患者（慢性阻塞性肺病或哮喘患者）可导致呼吸困难、胸痛等。

输液相关反应 Hunterase给药的患者可能发生输液相关反应。最常见的输液相关反应大多数为轻中度，包括皮肤反应(荨麻疹、皮疹、瘙痒)、发热、头痛、高血压和潮红。通过减慢输注速率、中断输注或给予药物(抗组胺药和/或皮质类固醇)可以治疗或改善输液相关反应。 速发过敏反应和超敏反应 在Hunterase临床试验及应用中尚未观察到危及生命的严重速发型过敏反应，但在输注Hunterase的同类药物期间观察到一-些患者发生危及生命的严重速发型过敏反应，反应包括呼吸窘迫、缺氧、低血压、惊厥发作和/或血管性水肿。由于可能发生输注期间严重速发型过敏反应，因此输注Hunterase时应准备好随时可用的适当医疗支持措施。如发生输注期间严重速发型过敏反应，则后续输注应在输注前或期间通过使用抗组胺药和/或皮质类固醇、减缓Hunterase输注速率和/或提前停用Hunterase (如果出现严重症状)进行管理。 与给药相关的急性呼吸系统并发症 呼吸功能受损或急性呼吸道疾病患者因输液反应而发生危及生命的并发症风险可能更高。 急性心肺功能衰竭风险 在Hunterase临床试验及上市应用中尚未发现急性心