曲前列尼尔注射液

曲前列尼尔注射液

复方环磷酰胺片

本品主要成份为曲前列尼尔。

本品为复方制剂，其组分为环磷酰胺（C7H15Cl2N2O2P•H2O）50mg，人参茎叶总皂苷50mg。

兆科药业(合肥)有限公司

天津金世制药有限公司

国药准字H20203101

国药准字H12021006

本品适用于治疗肺动脉高压（PAH，WHO分类1），以减轻运动引起的相关症状。在建立本品疗效的研究中，研究受试者包括NYHA功能分级II-IV级的原发性和遗传性肺动脉高压（58%）、与先天性体肺循环分流相关的肺动脉高压（23%）以及与结缔组织疾病相关的肺动脉高压（19%）。

适用于恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、淋巴细胞白血病、神母细胞瘤、卵巢癌、乳癌以及各种肉瘤及肺癌等。

本品用20ml玻璃瓶包装，共有四个规格，分别含有20、50、100或200mg曲前列尼尔（1mg/ml、2.5mg/ml、5mg/ml或10mg/ml）。本品输注前需用注射用水或0.9%NaCl注射液稀释。本品的给药方式为皮下或静脉注射给药。 1、首次接受前列环素输注治疗患者的初始剂量：本品只能连续皮下（SC）或静脉（IV）输注。皮下输注是首选给药路径，但是，如果因为输注部位严重疼痛或反应而不能耐受皮下给药，也可经中心静脉导管给药。初始输注速率为1.25ng/kg/min。如果由于全身效应不能耐受初始剂量，应将注射速率降低至0.625ng/kg/min。 2、剂量调整： （1）长期剂量调整的目标是确定曲前列尼尔的剂量，使其可改善肺动脉高压症状，同时减少本品的其他药理学效应（头痛、恶心、呕吐、坐立不安、焦虑以及输注部位疼痛或反应）。 （2）根据临床疗效进行剂量调整。在治疗的前四周，输注速率的增加值为每周1.25ng/kg/min，之后为每周2.5ng/kg/min。如能够耐受，可以更高频率调整剂量。剂量＞40ng/kg/min的临床应用经验非常少。应避免突然停止输注。可在中断数小时内重新以相同剂量速率给药，如果中断时间较长可能需要重新滴定剂量。 （3）肝功能不全患者：对于轻至中度肝功能不全患者，本品初始剂量应为0.625ng/kg/min，给药剂量应按理想体重计算，剂量增加须谨慎。尚未在严重肝功能不全患者中进行研究。 （4）肾功能不全患者：尚未对肾功能不全患者进行研究。 3、用药方法：注射给药前，应目检药品中是否存在颗粒物和变色。如本品存在颗粒物或变色，则不可使用。 （1）皮下输注：本品使用皮下药物专用的输液泵，经插入式皮下导管连续皮下输注给药。为避免药物输注中断，在发生此情况时患者必须可立即获得备用输液泵和皮下输液器具。 本品给药使用的移动式输液泵应满足以下要求： ①体积小、重量轻。 ②最低输注速度可调整限度约为0.002ml/h。 ③在输液管阻塞/不输液、设备电量低、程序错误和马达故障时，应有报警提醒。 ④输液速度准确率在±6%或更佳。 ⑤正压驱动。贮液器应由聚氯乙烯、聚丙烯或玻璃制成。 根据患者剂量（ng/kg/min）、体重（kg）以及药品规格（mg/ml）计算皮下输注速率（ml/h），无需进一步稀释。使用过程中，装有未稀释本品的贮液器（注射器）在37℃条件下可给药至72h。 （2）静脉输注：本品必须用无菌注射用水或0.9%氯化钠注射液稀释，然后使用静脉药物输送专用的输液泵经留置中心静脉导管连续静脉输注给药。如临床需要，可在大静脉中放置一个临时外周静脉套管，用于本品短期给药。外周静脉输注数小时可能会增加血栓性静脉炎的风险。为避免药物输注中断，在发生此情况时患者必须可立即获得备用输液泵和皮下输液器具。本品给药使用的移动式输液泵应满足以下要求： ①体积小、重量轻。 ②在输液管阻塞/不输液、设备电量低、程序错误和马达故障时，应有报警提醒。 ③输液速度准确率在±6%或更佳。 ④正压驱动。贮液器应由聚氯乙烯、聚丙烯或玻璃制成。 稀释低至0.004mg/ml（4000ng/ml）浓度的本品在室温下可稳定储存48h。当使用合适的输液泵和贮液器时，首先应根据系统转换之间理想的输注周期为48h选择静脉输注速率。典型的静脉输注贮液器为50ml或100ml。相关计算公式详见说明书。

口服。成人常用量，一次1片，一日3～4次。

尚不明确。

骨髓抑制为最常见的毒性，白细胞往往在给药后10～14天最低，多在第21天恢复正常，血小板减少比其他烷化剂少见；常见的副反应还有恶心、呕吐。严重程度与剂量有关。 环磷酰胺的代谢产物可产生严重的出血性膀胱炎，大量补充液体可避免。本品也可致膀胱纤维化。 当大剂量环磷酰胺（按体重50mg/kg）与大量液体同时给予时，可产生水中毒，可同时给予呋塞米以防止。 环磷酰胺可引起生殖系统毒性，如停经或精子缺乏，妊娠初期给药可致畸胎。 长期给予环磷酰胺可产生继发性肿瘤。 用于白血病或淋巴瘤治疗时，易发生高尿酸血症及尿酸性肾病。 少见的副作用有发热、过敏、皮肤及指甲色素沉着、粘膜溃疡、谷丙转氨酶升高、荨麻疹、口咽部感觉异常或视力模糊。

孕妇及哺乳期妇女用药：孕妇用药特别在妊娠初期的三个月，由于环磷酰胺有致突变或畸胎作用，可造成胎儿死亡或先天性畸形。本品在乳汁中排出，在开始用复方环磷胺片治疗时必须终止哺乳。儿童用药：本品进进行该项实验且无可靠参考文献。老年用药：本品未进行该项实验且无可靠参考文献。

本品适用于治疗肺动脉高压（PAH，WHO分类1），以减轻运动引起的相关症状。在建立本品疗效的研究中，研究受试者包括NYHA功能分级II-IV级的原发性和遗传性肺动脉高压（58%）、与先天性体肺循环分流相关的肺动脉高压（23%）以及与结缔组织疾病相关的肺动脉高压（19%）。

适用于恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、淋巴细胞白血病、神母细胞瘤、卵巢癌、乳癌以及各种肉瘤及肺癌等。

1、临床试验经验： （1）皮下给药的不良事件： ①本品皮下给药后出现多种不良事件，其中多数不良事件可能与基础疾病有关（呼吸困难、疲劳、胸痛、右心衰竭以及苍白）。在本品皮下给药的临床试验中，曲前列尼尔治疗患者最常见的不良事件是输注部位出现疼痛和反应。输注部位反应定义为不包括疼痛或出血/擦伤的任何局部不良事件，包括红斑、硬化或皮疹。有时会出现输注部位严重反应，可能导致停止治疗。 ②本品皮下或静脉给药的其它不良事件：包括腹泻、下颌疼痛、水肿、血管扩张以及恶心。一般认为这些不良反应与本品药理学效应有关。 （2）长期给药的不良事件详见说明书。 （3）药物输送系统导致的不良事件：本品皮下给药对照试验中，无药物输送系统相关感染的报告。共出现187例输注系统并发症，即28%的患者（23%本品，33%安慰剂），其中173例（93%）与输液泵相关，14例（7%）与输注器相关。这些患者中有8人（本品组4人，安慰剂组4人）报道了输注系统并发症导致的非严重不良事件。输注系统问题导致的不良事件主要与本品药物过量症状（如恶心）或出现PAH症状（如呼吸困难）有关。这些不良事件一般通过校正输液泵或输液装置解决，例如更换注射器或电池，重新设置泵或整理输送通道。输注系统问题导致的不良事件不会引起临床不稳定或病情迅速恶化。除了皮下给药期间药物输注系统引起的不良事件之外，静脉输注方式给药引起的不良事件包括手臂肿胀、感觉异常、血肿和疼痛。 2、上市后经验： 除临床试验报告的不良事件外，本品在上市后使用过程中出现了下列不良事件：外周静脉输注伴随的血栓性静脉炎、血小板减少症和骨痛。另外，已有全身皮疹（有时为斑疹或丘疹）、蜂窝组织炎的报道。

1、药物输送系统导致的风险： （1）本品采用留置中心静脉导管长期静脉输注。这种给药途径可导致血流感染（BSIs）和败血症，可能是致命的。因此，连续皮下输注（未稀释）是首选给药方式。 （2）一项曲前列尼尔静脉给药开放试验中（n=47），在大约35患者年中有7例导管相关感染，或每使用5年约有1例次BSI事件。疾控中心在7家研究中心的调查发现，静脉注射曲前列尼尔治疗PAH，每用药3年约发生1次BSI（血液细菌培养阳性）。 2、一般使用条件：只有具有诊断和治疗肺动脉高压经验的临床医生可以使用本品。本品是一种强效的肺部和全身血管扩张剂。本品必须在具有足够的生理监控和紧急救护人员及设备的医疗场所开始给药。本品可长期使用，但应慎重考虑患者使用本品和维护注射系统的能力。 3、剂量调整：如症状未改善或恶化应增加剂量，如出现过度药理效应或不可接受的输注部位症状应减少剂量。 4、突然停药或突然大幅降低剂量：突然停药或突然大幅降低剂量可能会导致肺动脉高压症状恶化，应避免突然停药或突然大幅降低剂量。 5、肝或肾功能不全患者肝或肾功能不全患者应缓慢增加剂量，因为与肝、肾功能正常患者相比，这些患者全身暴露浓度可能更大。 6、其它药物对曲前列尼尔的作用同时服用细胞色素P450（CYP）2C8酶抑制剂（如吉非贝齐）可增加曲前列尼尔暴露量（Cmax和AUC）。同时服用CYP2C8酶诱导剂（如利福平）可降低曲前列尼尔暴露量。暴露量升高可能会增加与曲前列尼尔有关的不良事件，而暴露量减少可能降低临床疗效。 7、孕妇及哺乳期妇女用药： （1）孕妇用药：妊娠大鼠，在器官形成和妊娠后期以高达900ng/kg/min速率（约为人初始输注速率的117倍，以ng/m2计，约为临床试验达到的平均速率的16倍）连续皮下输注曲前列尼尔，未对胎仔造成伤害。妊娠家兔，在胎仔器官形成期以150ng/kg/min速率（约为人初始输注速率的41倍，以ng/m2计，约为临床试验使用的平均速率的5倍）连续皮下输注曲前列尼尔，使胎仔骨骼变异（两侧肋骨或腰上右雏肋）的发生率以及母体毒性（体重和食量下降）增加。大鼠从妊娠至哺乳结束以最高450ng/kg/min速率连续皮下输注曲前列尼尔，对幼仔的生长和发育无影响。由于动物生殖试验不一定能预示人体反应，所以妊娠期间应慎用本品。动物试验未观察到曲前列尼尔对生产和分娩有治疗相关影响。曲前列尼尔对人类生产和分娩的影响尚不清楚。 （2）哺乳期妇女用药：尚不清楚曲前列尼尔是否通过人乳汁分泌或口服后被全身吸收。鉴于多种药物均经人乳汁排泄，所以哺乳期妇女应慎用本品。 8、儿童用药：尚未确定本品在儿童患者中的安全性和有效性。临床试验中年龄≤16岁患者数量较少，故不能确定儿童患者的反应是否与成年患者不同。总之，必须谨慎选择剂量。 9、老年用药：临床试验未包括足够数量年龄≥65岁的患者，故不能确定老年患者的反应是否不同于年轻患者。总之，考虑到老年患者的肝﹑肾或心脏功能衰退，以及伴随疾病或应用其他药物治疗的比率更高，老年患者的剂量选择应特别慎重。 10、药物过量：在临床试验期间，本品用药过量的体征和症状是剂量限制性药理学效应的扩大，包括潮红、头痛、低血压、恶心、呕吐以及腹泻。大部分事件是自限性的，在降低剂量或停止用药后消失。在对照临床研究中有7例患者接受了超剂量给药，在随后的开放治疗中又有7例患者接受了超剂量给药；这些超剂量事件是由于意外注射给药﹑输液泵给药速率程序错误以及处方剂量错误所致。有2例患者因本品输送过量产生了重大的血液动力学相关不良反应（低血压、近乎晕厥）。1名儿童患者经中心静脉导管意外给予曲前列尼尔7、5mg，出现的症状包括潮红、头痛、呕吐、低血压和癫痫并出现几分钟的意识丧失。随后，该患者的上述症状消失。

1.下列情况应慎用：骨髓抑制、有痛风病史、肝功能损害、感染、肾功能损害、肿瘤细胞浸润骨髓、有泌尿素结石史、以前曾接受过化疗或放射治疗。 2.用药期间须定期检查白细胞计数及分类、血小板计数，肾功能（尿素氮 肌酐消除率），肝功能（血清胆红素、谷丙转氨酶）及血清尿酸水平。 3.肾功能损害时，环磷酰胺的剂量应减少至治疗量的1/2～1/3。 4.白血病、淋巴瘤病人出现尿酸性肾病时，可采用以下的方法预防，大量补液、碱化尿液及（或）给予别嘌醇。 5.当肿瘤细胞浸润骨髓或以往的化疗或放射治疗引起严重骨髓抑制，环磷酰胺的剂量应减少至治疗量的1/2～1/3。 6.如有明显的白细胞减少（特别是粒细胞减少）或血小板减少，应停用本品。 7.对诊断的干扰：本品可使血清胆碱酯酶减少，血及尿中尿酸水平增加。