吗替麦考酚酯干混悬剂

吗替麦考酚酯干混悬剂

糠酸莫米松鼻喷雾剂

本品主要成分为吗替麦考酚酯。

本品主要成份为：糠酸莫米松；分子式：C24H30Cl2O6；分子量：521.43

国药集团川抗制药有限公司

Schering-Plough Labo N.V.

国药准字H20080723

注册证号H20140100

本品适用于接受同种异体肾脏或肝脏移植的患者中预防器官的排斥反应，吗替麦考酚酯应该与环孢素A或他克莫司和皮质类固醇同时应用。

本品适用于治疗成人、青少年和3至11岁儿童季节性或常年性鼻炎，对于曾有中至重度季节性过敏性鼻炎症状的患者，主张在花粉季节开始前2-4周用本品作预防性治疗。

1、肾脏移植：成人肾脏移植患者，推荐口服剂量为1g，bid（日剂量为2g），虽然在临床试验中用过每次1.5g，bid（日剂量为3g），且是安全和有效的，但在肾脏移植中并没有效果上的优势。每天接受2g吗替麦考酚酯的患者在总的安全性上比接受3g的患者要好。 2、肝脏移植：成人肝脏移植患者推荐口服剂量为0.5-1g，bid（每天剂量为1-2g）。 3、在肾脏、心脏或肝脏移植后应尽早开始口服吗替麦考酚酯治疗，食物对吗替麦考酚酯（MPA）AUC无影响，但使MPACmax下降40％。因此推荐吗替麦考酚酯空腹使用，但是对稳定的肾脏移植患者，如果需要吗替麦考酚酯可以和食物同服。 4、肝功能异常的患者：伴有严重肝实质病变的肾脏移植患者不需要做剂量调整。但是，其他原因的肝脏疾病是需要做剂量调整不清楚（见药理毒理和药代动力学）。对伴有严重肝实质病变的心脏移植患者尚无数据。 5、老年人：合适的推荐剂量肾脏移植患者为1g，bid，肝脏移植患者为0.5-1g，bid（见老年用药）。 6、剂量调整：对于有严重慢性肾功能损害（肾小球滤过率小于25ml/min/1.73m2）的肾脏移植患者，在度过了术后早期后，应避免使用大于每次1g，bid的剂量。而且这些患者需要严密观察。肾移植后移植物功能延迟恢复的患者，无需调整剂量（见药理毒理、药代动力学、注意事项）。 7、严重慢性肾功能不全的患者同时接受心脏或肝脏移植的资料暂缺。如果潜在的益处大于潜在的危险，严重慢性肾功能不全的患者同时接受心脏或肝脏移植的资料暂缺。如果潜在的益处大于潜在的危险，严重慢性肾功能不全的患者同时接受心脏或肝脏移植后可以使用吗替麦考酚酯。 8、如果出现中性粒细胞减少（绝对中性粒细胞计数＜1.3×1000/μL），吗替麦考酚酯应暂停或减量，进行相应的诊断性检查和适当的治疗（见注意事项、警告和不良反应）。

季节过敏性或常年性鼻炎:通常先手揿喷雾器6-7次作为启动，直至看到均匀的喷雾，然后鼻腔给药，每喷喷出糠酸莫米松混悬液100mg，内含糠酸莫米松一水合物，相当于糠酸莫米松50μg，如果喷雾器停用14日以上，则在以后应用时应重新启动。在每次用药前充分振摇容器。1.成人(包括老年患者)和青年:用于预防和治疗的常用推荐量为每侧鼻孔2喷(每喷为50μg)一日1次(总量为200μg)，症状被控制后，剂量可减至每侧鼻孔1喷(总量100μg)，即能维持疗效。如果症状未被有效控制，可增剂量至每侧鼻孔4喷(总量400μg

本品的过敏反应已被观察到。因此，本品禁用于对于吗替麦考酚酯和麦考酚酸有超过敏反应的患者。

1.季节过敏性或常年性鼻炎在临床研究中报道与本品有关的局部不良反应(成人及青少年患者)包括头疼(8%)，鼻出血如明显出血、带血粘液和血斑(8%)，咽炎(4%)，鼻灼热感(2%)，鼻部刺激感(2%)及鼻溃疡(1%)，这些不良反应常见于使用皮质激素类鼻喷雾剂时。2.鼻出血一般具有自限性，同时程度较轻，与安慰剂(5%)相比发生率较高，但与阳性对照的皮质激素(15%)相比发生率接近或较低，其他反应均与安慰剂相当。3.在小儿患者中，不良反应如头疼(3%)，鼻出血(6%)，鼻部刺激感(2%)及流涕(2%)均与安慰剂相当。鼻腔吸入糠酸莫米松一水合物很少发生即刻过敏反应，极少有过敏和血管性水肿的报道。罕有味觉及嗅觉干扰的报道。

孕妇及哺乳期妇女用药：对于孕妇尚未进行足够或良好的对照研究。 如同其他鼻腔用糖皮质激素制剂，对于孕妇、乳母或育龄妇女，只有在用药后对母体、胎儿或婴儿的益处超过可能产牛的危害时才可使用本品。对母亲在孕期接受糖皮质激素诊治的婴儿需注意观察是否存在肾上腺功能减退。儿童用药：临床对照研究表明鼻腔用糖皮质激素可能导致儿童患者生长速度减慢。在缺乏下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴抑制实验室证据的情况下，观察到的此种现象提示，对于儿童患者全身糖皮质激素暴露，与通常所采用的HPA轴功能测试相比，增长速度是更敏感的指示剂。这种与鼻腔用糖皮质激素相关的生长速度减慢的长期影响（包括对成年后身高的影响）还是未知的。停止鼻腔用糖皮质激素治疗后对生长的潜在影响还未进行充分的研究。对接受鼻腔用糖皮质激素的儿童患者（包括本品50mg）应进行例行检测（如身高检查）。延长治疗对生长的潜在影响应与获得的临床益处和可替代的非糖皮质激素治疗的安全性和有效性相衡量。为减少鼻腔用糖皮质激素给药（包括本品50mg）的全身影响，应测定每位患者的最低有效量。老年用药：老年患者：总计203名64岁以上（64到86岁）患者接受本品治疗，50m

本品适用于接受同种异体肾脏或肝脏移植的患者中预防器官的排斥反应，吗替麦考酚酯应该与环孢素A或他克莫司和皮质类固醇同时应用。

本品适用于治疗成人、青少年和3至11岁儿童季节性或常年性鼻炎，对于曾有中至重度季节性过敏性鼻炎症状的患者，主张在花粉季节开始前2-4周用本品作预防性治疗。

1、据国外临床实验资料： （1）免疫抑制剂的副作用的发生常不易明确，因为一方面是基础病的存在，另外一方面是其他多种药物联合应用。服用吗替麦考酚酯片或联合服用吗替麦考酚酯片、环孢菌素和皮质类固醇的主要不良反应包括腹泻、白细胞减少、脓毒症和呕吐，还有频繁的某些类型的感染。（见警告） （2）使用吗替麦考酚酯片治疗难治性肾移植排异的安全性与三组对照的、每日3g，预防排异的试验中观察到安全性相同，同接受环孢菌素静注治疗的病人相比，腹泻和白细胞减少，伴随贫血、恶心、腹痛、脓毒症、恶心和呕吐、消化不良等不良反应是主要的报道较多的副反应。 （3）接受免疫抑制剂方案的病人，包括合并药物的病人，接受吗替麦考酚酯片作为免疫抑制剂的病人，发生淋巴瘤和恶性肿瘤的危险性增加，尤其是皮肤（见警告）。术后3年内，在免疫方案中接受吗替麦考酚酯片治疗的病人发生淋巴增生性疾病或淋巴瘤，在一个预防肾移植排斥的对照实验中，每天3g的病人的发生率为1.6％，每天2g的病人的发生率为0.6％，安慰剂组为0％，硫唑嘌呤组的发生率为0.6％。在治疗难治性肾移植的对照实验中，平均随访为期42个月的淋巴瘤发生率为3.9％。 （4）所有病人机会感染的危险性增高，危险性随免疫抑制剂负荷增加（见警告）。对肾移植病人，用吗替麦考酚酯片治疗和用咪唑嘌呤治疗，病人机会感染的总发生率相似。同年轻人相比，老年人，尤其那些接受吗替麦考酚酯片为联合免疫抑制方案的一部分病人，一些感染（包括巨细胞病毒属组织浸入病），可能的胃肠出血和肺水肿的危险增加。 （5）吗替麦考酚酯片治疗肾移植排斥的临床III期对照实验，所报告的大于10%和3-10%的不良反应详见说明书。 2、据国外该品上市后的经验： （1）消化系统：结肠炎（有时由巨细胞病毒属引起），胰腺炎、小肠绒毛萎缩的个别病例。 （2）免疫抑制紊乱：严重的威胁生命的感染，例如脑膜炎和感染性心内膜炎偶有报道，有证据表明一定类型的感染如结核和非典型微生物感染有较高的发生频率。 （3）在使用该品治疗的患者中报告的进行性多灶性白质脑病（PML）病例中有患者死亡，报告的病例一般具有PML的危险因素，包括免疫抑制治疗剂和免疫功能缺损。 （4）先天性疾病：在怀孕期间联合应用吗替麦考酚酯和其他免疫抑制剂的孕妇的新生儿上有先天性畸形包括耳畸形的报道。 （5）呼吸系统：肺间质异常，包括致命的肺纤维化少有报道，但在抑制后服用本品的患者中如出现呼吸困难，呼吸衰竭等肺部症状时，应考虑从此方面加以诊断。 （6）该品上市后的其他不良反应应同在对照的肾脏、心脏和肝脏抑制研究中的不良反应相似。

1、警告： （1）接受免疫抑制剂治疗的患者，包括联合用药，接受吗替麦考酚酯干混悬剂作为部分免疫抑制汉疗，发生淋巴瘤和其它恶性肿瘤的危险性增加，特别是皮肤（见不良反应）。危险性与免疫抑制的强度和疗程有关，而与特定的免疫抑剂无关。 （2）由于所有病人发生皮肤癌的危险性增加，应通过穿防护衣或高防护因子的防晒霜来限制暴露于阳光和紫外线下。 （3）免疫系统的过度抑制可增加对感染的易感性，包括机会致病性感染，致死感染和脓毒病。 2、一般注意事项： （1）接受免疫抑制剂疗法的病人常采用联合用药方式，服用吗替麦考酚酯干混悬剂作为联合应用免疫抑制药物时，有增加淋巴瘤和其他恶性肿瘤（特别是皮肤癌）发生的危险。这一危险与免疫抑制的强度和持续时间有关，而不是与某一特定药物有关。 （2）免疫系统的过度抑制可能对感染的易感染性增加。临床试验中吗替麦考酚酯干混悬剂已与以下药物联合应用：抗淋巴细胞球抗体、环孢素和皮质激素类药物，以预防排斥反应和治疗难治性排斥。 （3）在使用该品治疗的患者中报告的进行性多灶性白质脑病（PML）病例中有患者死亡，报告的病例一般具有PML的危险因素，包括免疫抑制剂治疗和免疫功能缺损，对于免疫抑制患者，医生应考虑对报告有神经症状的患者采取PML鉴别诊断，还应该考虑将神经病学家的会诊意见作为临床指征。 （4）向育龄女性患者告知患者妊娠期间使用该品可能带来风险（流产/胎儿畸形）。要求育龄期女性患者必须接受避孕咨询服务，必须采取有效避孕措施。建议计划怀孕的患者，不要使用该品，除非使用其他免疫抑制药物不能得到有效治疗。 3、实验室监测： （1）服用吗替麦考酚酯干混悬剂的病人，第一个月每周一次进行全血细胞计数，第二和第三个月每月两次，余下的一年中每月一次。如果发生中性粒细胞减少（中性粒细胞数绝对计数＜1.3×1000/μl），吗替麦考酚酯干混悬剂应停止或减量使用，并对这些病人密切观察。 （2）严重慢性肾功能损害（肾小球滤过率＜25ml/min/1.73m2），病人服用单剂量吗替麦考酚酯干混悬剂后，血浆MPA和MPAG的线下面积，比轻度肾功能损害病人及健康人高，应避免使用超过每次1g，一天两次的剂量，并且应对这些病人密切观察（见药代动力学和特殊剂量部分）。 （3）移植后肾功能延迟恢复的病人，平均0-12小时MPA曲线下面积与正常恢复病人相仿，但MPAG0-12小时曲线下面积前者比后者高2-3倍。对这些肾功能延迟恢复的病人无需做剂量调整，但应密切观察（见药代动力学和注意事项部分）。 （4）吗替麦考酚酯干混悬剂不能与硫唑嘌呤同时使用，对这两种药物同时使用尚未进行试验。 （5）已注意到消胆胺能显著减少MPA曲线下面积。不应与吗替麦考酚酯干混悬剂同时服用能干扰肠肝再循环的药物，因为这些药物可能会降低吗替麦考酚酯干混悬剂的药效。 4、孕妇及哺乳期妇女用药： （1）妊娠分类D：对妊娠的大鼠和兔子，在器官形成期使用本品后，对胚胎发育有不利影响（包括致畸）。这些反应发生的剂量比与母体毒性相关的剂量低，并且低于临床推荐的肾脏移植剂量。在孕妇中未进行充分的对照研究。然而，由于本品已表明在动物中具有致畸作用，孕妇使用可能对胎儿产生伤害。所以，应当避免孕妇使用该品，除非对胎儿潜在益处大于潜在的风险。育龄妇女在开始治疗前1周内，血清或者尿液妊娠试验应当阴性，敏感度至少为50mIU/mL。建议医师在取得妊娠试验阴性报告之前，不要开始该品治疗。患者在开始该品治疗之前，在治疗期间以及中止治疗后6周都必须采取有效的避孕措施，这也包括有不育症病史的患者，已行子宫切除术的患者无需避孕。除非采取节制的方法，否则患者必须同时采取两种可靠的避孕方法（见[药物相互作用]）。如果在治疗过程中怀孕，医生和患者应讨论是否要继续怀孕。 （2）哺乳：对大鼠的研究发现本药可从乳汁中分泌。但尚不知在人类中是否会分泌到母乳中。由于很多药物可分泌到乳汁中，并且此药对哺乳的新生儿可产生潜在的严重不良反应，因此应根据此药对乳母的重要性，决定中止哺乳或停药。 5、儿童用药：儿童使用该药的安全性和有效性尚未确证。儿童药代动力学资料有限，若使用必须多观察。 6、老年用药： （1）药代动力学：吗替麦考酚酯在老年人中的药代动力学数据未被正式研究过。 （2）用法用量：老人（大于等于65岁）：对肾移植病人，所推荐的口服每次1g，每天2次的剂量对老年人是合适的。 （3）注意事项：同青年人相比，老年人发生副反应的危险性增高。 7、药物过量：在人类尚无MMF药物过量的报道，已进行的；临床实验最大剂量为每天4g。血透不能清除MPA，当MPAG浓度极高时（＞100μg/ml），能清除小部分MPAG。MPA可通过药物排出增加（如：给予消胆胺）而得到清除。

对于涉及鼻粘膜的局部感染，在未经处理时不应使用本品。由于皮质激素具有抑制伤口的作用，因而对于新近接受鼻部手术或受外伤的患者，在伤口愈合前不应使用鼻腔用皮质激素。使用本品治疗12个月后未见鼻粘膜萎缩，同时糠酸莫米松可使鼻粘膜恢复至正常组织学表现。与任何一种药物长期使用一样，对于使用本品达数月或更长时间的患者，应定期检查鼻粘膜，如果鼻咽部发生局部真菌感染，则应停止本品或需给予适当处理。持续存在鼻咽部刺激可能是停用本品的一项指征。对于活动性或静止性呼吸道结核感染，未经处理的真菌、细菌、全身性病毒感染或眼单纯疱疹的患者慎用本品。长期使用本品后未见下丘脑垂体肾上腺皮质（HPA）轴受到抑制，但对于原先长期使用全身作用皮质激素而换用本品的患者，需仔细注意。这些患者可因停止使用全身用皮质激素而造成肾上腺功能不全，需经数月后下丘脑垂体肾上腺皮质轴功能才得以恢复。如果这些患者出现肾上腺功能不全的症状和体征时，应恢复使用全身用皮质激素，并给予其它治疗和采取适宜措施。在全身用皮质激素换用本品时，某些患者尽管鼻部症状有所缓解，但可发生全身用药时皮质激素的停药症状如关节（和/或）肌肉痛，乏力及抑郁，这时需鼓励患者