异环磷酰胺

异环磷酰胺

艾度硫酸酯酶β注射液

本品主要成分为异环磷酸胺。

活性成份:艾度硫酸酯酶β。 辅料:磷酸氢二钠，磷酸二氢钠，氯化钠，聚山梨酯20，注射用水适量。

兰西哈三联制药有限公司

北海康成(北京)医药科技有限公司

国药准字H20083648

国药准字SJ20200022

本品用于睾丸癌、卵巢癌、乳腺癌、肉瘤、恶性淋巴瘤和肺癌等。

用于确诊的黏多糖贮积症Ⅱ型（MPS Ⅱ，亨特综合征）患者的酶替代治疗。本品尚未在38个月龄以下儿童中开展临床试验。

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。 注射用异环磷酰胺： 1、本品用灭菌注射用水溶解后再用0.9%氯化钠注射液500-1000ml进一步稀释后缓慢静脉滴注，持续至少30分钟以上。 2、单药治疗：静脉注射按体表面积每次1.2-2.5g/m2，连续5日为一疗程。 3、联合用药：静脉注射按体表面积每次1.2-2.0g/m2，连续5日为一疗程。 4、下一疗程应间隔3-4周或在血液毒性恢复后（血小板100000/ul，白细胞4000/ul）再给药。最大剂量为18g/m2。 5、为预防膀胱毒性，应大量摄入水，每日经口服或静脉内输入2L液体。同时使用预防血性膀胱炎保护剂，如美司钠。在给药同时及给药后4小时、8小时，分别给予美司钠溶于生理盐水中静脉注射。通常美司钠用量为异环磷酰胺每日总量的20%。 6、肝肾功能受损的患者给药剂量尚未确定。

1.推荐剂量 Hunterase的推荐剂量方案为0.5mg/kg体重，每周一次静脉输注。Hunterase是一种静脉注射浓缩液，使用前须采用100 mL 0.9％氯化钠注射液稀释。每瓶Hunterase含2.0 mg/mL艾度硫酸酯酶β蛋白溶液(6.0 mg)，可抽取体积为3.0 mL,仅供一次性使用。 建议使用配备0.2微米(um)过滤器的输液器。 应在1-3小时内完成总体积输注。如果发生输液反应，患者可能需要延长输注时间，但是，输注时间不应超过8小时。在输注开始前15分钟内，初始输注速率应为8 mL/hr。如果输注的耐受性良好，可每15分钟增加8 mL/hr，以在规定时间内给予全部药液量。但是，输注速率不得超过100 mL/hr。如果发生输液反应，根据临床判断，可以减慢输注速率和/或暂停输注，或停止输注。Hunterase不应在输液管内与其他产品同时进行输注。 2.制备和给药说明 使用无菌技术，Hunterase应由专业医护人员进行制备和给药。 根据患者的体重和0.5mg/kg推荐剂量确定应给予的Hunterase总体积和所需药瓶数量。 患者体重(kg) x0.5 mg

严重骨髓抑制患者、对本品过敏者、双侧输尿管阻塞者、妊娠及哺乳期妇女禁用。

以下内容包括本品临床试验的不良反应、免疫原性、.上市 后不良反应以及同类药品的不良反应4个部分。 由于临床试验是在各种不同条件下进行的，因此观察到的某种药物临床试验中的不良反应发生率不能直接与其它药物临床试验中的不良反应发生率相比较，可能也不能反映临床实践中观察到的不良反应发生率。 1.本品临床试验中的不良反应 截至目前，本品进行了3项临床试验，每周一次接受Hunterase治疗的患者在临床试验期间发生的所有不良反应如下所述。 Ⅰ/Ⅱ期试验:_对31名6至35岁并患有MPSⅡ的男性患者进行了一项为期24周、单盲、活性药物对照的Hunterase 临床试验。31名患者均为既往接受过酶替代治疗的韩国人，所有受试者随机分配至三个试验组(Hunterase 0.5 mg/kg,每周一次: 10 例受试者; Hunterase 1.0 mg/kg，每周一次: 10例受试者；以及活性对照药Elaprase 0.5 mg/kg，每周一次: 11 例受试者)。该试验中，Hunterase的不良反应发生例数(发生率)分别为: 0.5 mg/kg组发生荨麻疹1例(10％)，瘙痒1例(10％)，病情

妊娠期 目前尚未在女性黏多糖贮积症Ⅱ 型患者中开展临床试验，尚不清楚对人体的潜在风险。因此除非有明确的必要性，否则妊娠期间不建议使用本品。 哺乳期 尚不清楚本品是否可经人乳汁分泌，本品应慎用于哺乳期女性。

本品用于睾丸癌、卵巢癌、乳腺癌、肉瘤、恶性淋巴瘤和肺癌等。

用于确诊的黏多糖贮积症Ⅱ型（MPS Ⅱ，亨特综合征）患者的酶替代治疗。本品尚未在38个月龄以下儿童中开展临床试验。

1、只用异环磷酰胺单药的病人，剂量限制性毒性是骨髓抑制和尿毒性。剂量分次应用，大量摄入水，并用保护剂如美司钠，能显著减少出血性膀胱炎并发血尿，特别是肉眼可见血尿的发生率。每日剂量1.2g/m2，连用5日，如发生白细胞减少，通常是轻度至中度的。其他显著的副作用有脱发、恶心、呕吐和中枢神经系统毒性。 2、根据2070例病人在30处单药研究中发表文献统计，各种不良反应的发生率可详见说明书。 （1）血液学毒性：骨髓抑制是剂量相关和限制剂量的毒性。主要是白细胞减少，其次是血小板减少。每日单用异环磷酰胺1.2g/m2，连用5日的病人有50%可出现白细胞数低于3000/μl。在此剂量下大约20%的病人发生血小板减少（＜100000/ul）。如用较高的剂量，几乎都有白细胞减少。总剂量1.0-1.2g/m2疗程，有一半病人的白细胞低于1000/μl，8%的病人血小板低于50000/μl。骨髓抑制通常是可逆的，每3-4周可再给予治疗。当异环磷酰胺与其他骨髓抑制药合用时，必须调整剂量。发生严重骨髓抑制的病人可能增加感染的危险。 （2）消化系统：接受本药治疗病人的58%发生恶心和呕吐，通常可用标准的止吐疗法控制。其他胃肠副作用有厌食、腹泻，有些病例发生便秘。 （3）泌尿系统：尿道毒性有出血性膀胱炎，尿痛，尿频和其他膀胱刺激症状。用本药治疗病人的6%至92%发生血尿。通过大量摄入水，剂量分次给予和保护剂如美司钠的应用，可显著减少血尿的发生率和严重度。每日剂量1.2g/m2，连用5日，未用保护剂的病人，约有一半出现显微镜检查的血尿，大约8%患者有肉眼可见的血尿。单用异环磷酰胺治疗病人的6%发生肾毒性。临床指征为血尿素氮（BUN）或血清肌酐的升高，或肌酐清除率的降低，通常是暂时的。这些可能与肾小管的损伤有关。有报告1例偶发的肾小管酸中毒进展至慢性肾衰竭，在极少的情况下也发生蛋白尿和酸中毒。有一项研究，本药应用剂量每日2-2.5g/m2，共4日，31%的病人发生代谢性酸中毒。也报告有肾小管酸中毒，Fanconi综合症和肾病性佝偻病。因此建议密切监测血清和尿化学，包括磷、钾、碱性磷酸酶和其他适宜的化验检查。应采用适当的代替疗法。 （4）中枢神经系统：接受本药治疗病人的12%，出现中枢神经系统副作用。最常见有嗜睡、精神错乱、抑郁性精神病和幻觉。其他少见的症状有眩晕。定向力丧失和脑神经功能障碍。偶尔报告有癫痫发作和致死性昏迷。肾功能改变的病人中枢神经系统毒性的发生频率较高。 （5）其他：用异环磷酰胺单药治疗的病人，约有83%发生脱发。合并用药时期发生率可达100%，取决于化疗方案中的其他药物。3%的病人出现肝脏酶和（或）胆红素的升高。其他少见副作用有：静脉炎、肺的症状，不明原因发热、过敏反应、口腔炎、心脏毒性和多神经病。长期用药可产生免疫抑制、垂体功能低下、不育症和继发性肿瘤。

药理作用 黏多糖贮积症Ⅱ型(MPS Ⅱ，也称亨特综合征)是一种X染色体连锁隐性疾病，由溶酶体酶艾度糖醛酸-2-硫酸酯酶(IDS) 缺乏引起。MPS Ⅱ患者由于IDS缺乏或不足，糖胺聚糖(GAG)在多种细胞的溶酶体中逐渐积累，导致细胞充血、器官肿大、组织破坏及系统功能障碍。 艾度硫酸酯酶β可提供外源性IDS 供细胞溶酶体摄取，该酶寡糖链上的甘露糖-6-磷酸(M6P)可与细胞表面的M6P受体结合，进入细胞溶酶体分解代谢积累的GAG。 毒理研究 遗传毒性 尚未开展艾度硫酸酯酶β的遗传毒性试验。 生殖毒性 雄性大鼠每周2次静脉注射艾度硫酸酯酶β 5mg/kg (以体表面积计算,约为人体推荐周剂量的1.6 倍)，对雄性大鼠的生育力未见明显影响。尚未在雌性动物中开展艾度硫酸酯酶β的生殖毒性试验。 致癌性尚未开展艾度硫酸酯酶β的长期致癌性试验。

1、泌尿系统：异环磷酰胺的应用常并发泌尿系统的毒副作用，特别是出血性膀胱炎。因此建议给予本药每一剂量前要作尿常规分析，如果显微镜检查有血尿（每高倍视野所见红细胞多于10个），应停用，直至完全消除血尿。以后本药的应用要同时大量喝水或注射大量的水溶液。 2、造血系统：异环磷酰胺与其他化疗药合用，常出现严重的骨髓抑制。因此建议密切监测血液学指标。在每次用药前和适当的间隔时间要作白细胞、血小板计数与血红蛋白测量。除非临床必需，白细胞少于2000/ul和（或）血小板少于50000/ul的病人，不应给予异环磷酰胺。 3、中枢神经系统：异环磷酰胺治疗后报告神经症状有：嗜睡、精神错乱、幻觉，有些情况下出现昏迷。发生这些症状时停止应用本药。这些症状通常是可逆的，可采取对症的支持疗法直至其完全消失。 4、本品水溶液不稳定，须现配现用。配药时应戴手套，不慎接触本品时，可能发生皮肤反应，应立即用肥皂和清水彻底清洗。 5、实验室检查：治疗期间病人的血液（特别是中性白细胞和血小板）应定期检测，以了解造血抑制的程度。也应定期检查尿中的红细胞，它可出现在出血性膀胱炎之前。 6、异环磷酰胺在以下情况应慎用：肝肾功能受损者；骨髓功能受损者，如白细胞减少，粒细胞减少；广泛的骨髓癌转移；先作了放射治疗，或以前用了其他细胞毒药物治疗的；低蛋白血症；育龄期妇女。 7、孕妇及哺乳期妇女用药：动物研究显示本品有致突变、致畸胎作用，可造成胎儿死亡或先天畸形，妊娠妇女禁用。本品可在乳汁中排出，在开始用药时必须终止哺乳。 8、儿童用药：尚不明确。 9、老年用药：尚不明确。 10、药物过量：由于异环磷酰胺无特异的解毒剂，因而每次用药时要特别谨慎。在治疗异环磷酰胺用药自杀、意外用药过量或中毒时，可以进行血液透析。药物应用过量时，不良反应最常见的是骨髓抑制，主要表现为白细胞减少。骨髓抑制的持续时间及严重程度与药物过量的程度有关，需要经常监测血象及患者的一般情况。若出现严重中性粒细胞减少，需要进行炎症预防，治疗感染需使用足量的抗生素。若出现血小板减少，要根据需要补充血小板。如果没有预防或预防不充分也会发生严重出血性膀胱炎。如果发生异环磷酰胺相关性脑病，可以考虑亚甲蓝的使用。

输液相关反应 Hunterase给药的患者可能发生输液相关反应。最常见的输液相关反应大多数为轻中度，包括皮肤反应(荨麻疹、皮疹、瘙痒)、发热、头痛、高血压和潮红。通过减慢输注速率、中断输注或给予药物(抗组胺药和/或皮质类固醇)可以治疗或改善输液相关反应。 速发过敏反应和超敏反应 在Hunterase临床试验及应用中尚未观察到危及生命的严重速发型过敏反应，但在输注Hunterase的同类药物期间观察到一-些患者发生危及生命的严重速发型过敏反应，反应包括呼吸窘迫、缺氧、低血压、惊厥发作和/或血管性水肿。由于可能发生输注期间严重速发型过敏反应，因此输注Hunterase时应准备好随时可用的适当医疗支持措施。如发生输注期间严重速发型过敏反应，则后续输注应在输注前或期间通过使用抗组胺药和/或皮质类固醇、减缓Hunterase输注速率和/或提前停用Hunterase (如果出现严重症状)进行管理。 与给药相关的急性呼吸系统并发症 呼吸功能受损或急性呼吸道疾病患者因输液反应而发生危及生命的并发症风险可能更高。 急性心肺功能衰竭风险 在Hunterase临床试验及上市应用中尚未发现急性心