注射用雷替曲塞

注射用雷替曲塞

阿德福韦酯分散片

本品主要成分为雷替曲塞。

阿德福韦酯

南京正大天晴制药有限公司

湖南方盛制药股份有限公司

国药准字H20090325

国药准字H20150051

本品适用于在患者无法接受联合化疗时，本品可单药用于治疗不适合5-Fu/亚叶酸钙的晚期结直肠癌患者。

本品适用于治疗有乙型肝炎病毒活动复制证据，并伴有血清氨基转移酶（ALT或AST）持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。

1、成人：推荐剂量为3mg/m2。用50-250ml0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液溶解稀释后静脉输注，给药时间15分钟，如果未出现毒性，可考虑按上述治疗每3周重复给药1次。本药应避免与其它药物混合输注。 2、增加剂量会致使危及生命或致死性毒性反应的发生率升高，所以不推荐剂量大于3mg/m2。 3、每次用药治疗前需检查全血细胞计数（包括白细胞分类计数和血小板计数）和肝、肾功能。治疗前应该白细胞计数﹥4.0×109/L、中性粒细胞计数﹥2.0×109/L和血小板计数﹥1.0×1011/L。出现毒性反应时，下一周期用药需延迟至不良反应消退；尤其是胃肠道毒性（腹泻或粘膜炎）及血液学毒性（中性粒细胞减少或血小板减少）需完全恢复才可进行后续治疗。出现胃肠道毒性者应至少每周检查一次全血细胞计数以监测血液学毒性。 4、根据前一治疗周期观察到的最严重的胃肠道及血液学毒性等级，只要这类毒性已完全消退。推荐按前一周期最严重的胃肠道、血液学毒性（以下毒性均按WHO标准分级）进行剂量调整： （1）剂量减少25%：血液学毒性（中性粒细胞减少或者血小板减少）3级或胃肠道毒性2级（腹泻或粘膜炎）。 （2）剂量减少50%：血液学毒性（中性粒细胞减少或者血小板减少）4级或胃肠道毒性3级（腹泻或粘膜炎）。 （3）一旦减量，后续治疗的剂量也须按减量后给药。 5、出现4级胃肠道毒性（腹泻或粘膜炎），或3级胃肠道毒性伴4级血液学毒性时必须中止治疗。同时迅速给予标准支持治疗，包括静脉补水和造血功能支持。临床前研究提示可以使用亚叶酸治疗，按照临床经验需每6小时静脉注射25mg/m2亚叶酸直至症状缓解。对于此类患者建议停用本药。 6、肾功能不全：血清肌酐异常者，每次用药治疗前应监测肌酐清除率。对于因年龄或体重下降等因素使血清肌酐可能与肌酐清除率相关性不好而血清肌酐正常的患者，应按相同程序操作。 7、肝功能不全：对于轻到中度的肝功能损害患者不需调整剂量。但是因为部分药物经粪便排出，且这些患者预后较差，故应慎用本药。本药未在重度肝功能损害患者中进行研究，因此对于显性黄疸或肝功能失代偿的患者不推荐使用。

患者必须在有慢性乙型肝炎治疗经验的医生指导下用本品治疗。成人(18-65岁) 对...

1、孕妇、治疗期间妊娠或哺乳期妇女禁用。在使用本药之前，应排除妊娠可能。 2、重度肾功能损害者禁用。

一项480例中国HBeAg阳性的代偿性慢性乙型肝炎患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照、为期52周的研究，经研究者评估认为与药物有关的不良事件 ：疲乏、胃肠道反应（腹部不适、上腹痛、腹泻、恶心、胃部不适）、鼻咽炎、头晕、皮疹、脱发、肝区痛、自发流产、失眠、实验室检查异常（ALT、CPK和ALP升高、中性粒细胞和白细胞减少），任何单个不良事件的总体发生率均≤ (smaller than or equal to) 2%。最常见的为疲乏。唯一的严重不良反应为1例自发流产。 在两项针对HBeAg阳性和阴性的慢性乙型肝炎患者的国际研究中，阿德福韦酯10mg和安慰剂组48周的疗程中，不良反应的发生率相似。本品治疗组的患者中发生率≥ (greater than or equal to) 3%的所有与治疗相关的临床不良事件包括 ：乏力、头痛、腹痛、恶心、胃肠胀气、腹泻和消化不良。阿德福韦酯10 mg组观察到的实验室结果异常的发生率与安慰剂组相似。但安慰剂组发生肝脏转氨酶升高的比率较高。 在研究437和438研究中，患者分别接受阿德福韦酯10 mg和安慰剂，疗程48周。在延长期的治疗中，492例患者接受了

本品适用于在患者无法接受联合化疗时，本品可单药用于治疗不适合5-Fu/亚叶酸钙的晚期结直肠癌患者。

本品适用于治疗有乙型肝炎病毒活动复制证据，并伴有血清氨基转移酶（ALT或AST）持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。

1、国外临床试验信息：与其他细胞毒性药物相似，雷替曲塞给药会产生一些不良反应。主要包括对胃肠道、血液系统及肝酶的可逆性影响。 （1）胃肠道系统： ①最常见的不良反应为恶心（58%）、呕吐（37%）、腹泻（38%）和食欲不振（28%）。较少见的不良反应包括粘膜炎、口炎（包括口腔溃疡）、消化不良和便秘，有报道胃肠道出血可能与粘膜炎和/或血小板减少有关。 ②腹泻通常为轻或中度（WHO1/2级），可发生于雷替曲塞给药后任何时间，不过也有可能发生重度腹泻（WHO3/4级），且可能与并发的血液抑制尤其是白细胞减少（特别是中性粒细胞减少）有关。可停止给药或根据毒性反应的等级减小剂量（见用法用量）。 ③恶心和呕吐通常为轻度（WHO1/2级），常于用药一周内发生，可用止吐药治疗。 （2）造血系统：临床试验中报道的可能与药物有关的不良反应为白细胞减少（特别是中性粒细胞减少）、贫血和血小板减少（发生率分别为22%、18%和5%），可单独发生或并发，这些反应通常为轻到中度（WHO1/2），于用药后第1或2周内发生，第3周前恢复。也有可能发生重度（WHO3/4级）白细胞减少（特别是中性粒细胞减少）和WHO4级的血小板减少，可能会危及生命或致命，尤其与胃肠道毒性反应并发时。 （3）肝脏：临床试验中报道的常见药物不良反应为AST和ALT的可逆性升高（发生率分别为16%和14%），当这些变化与潜在的恶性肿瘤的进展无关时，通常表现为无症状和自限性。其他较少见的不良反应包括体重下降、脱水、外周性水肿、高胆红素血症和碱性磷酸酶升高。 （4）心血管系统：据报道，在治疗晚期结直肠癌临床试验中一些患者出现心律和心功能异常，范围从窦性心动过速、室上性心动过速到房颤和充血性心衰。使用雷替曲塞治疗的患者心律及心功能异常的发生率分别为2.8%和1.8%，而对照组患者的发生率分别为1.9%和1.4%。由于多数异常与潜在的情状如败血症及脱水同时发生，且治疗前超过三分之一的患者已发生心血管异常，故不能确定与给药间的因果关系。 （5）肌肉骨骼和神经系统：据报道，在临床研究中接受雷替曲塞治疗的患者有不到2%发生关节痛和张力过强（通常为肌痉挛）等可能与药物有关的不良反应。 （6）皮肤、附件和特殊感官：临床试验中常见报道为皮疹（发生率14%），有时伴有瘙痒，其他较少见的反应有脱皮、脱发、出汗、味觉异常和结膜炎。 （7）全身：临床试验中最常见的反应为乏力（发生率49%）和发热（发生率22%），通常为轻到中度，在用药一周内发生，且可逆。有可能发生重度乏力并伴有身体不适和流感样症状，其他较少见的反应为腹痛、疼痛、头痛、蜂窝织炎和败血症。 2、国内临床试验信息： （1）在国内进行了一项多中心，随机盲法、阳性药物平行对照的临床研究，评价注射用雷替曲塞（3mg/m2）联合奥沙利铂（130mg/m2）（21天重复）与5-FU/CF(375mg/m2/200mg/m2)联合奥沙利铂（130mg/m2）（21天重复）比较治疗局部晚期或转移性结直肠癌患者的疗效和安全性。本试验入组患者216例，试验组113例。分析安全集（SS）214例，试验组112例。 （2）国内临床试验显示本品联合奥沙利铂的不良反应主要包括恶心、呕吐、乏力、腹泻、中性粒细胞减少、贫血、血小板减少、转氨酶升高等。试验组粒细胞减少的发生率高于对照组，但两组因粒细胞缺乏所致的剂量调整无明显差别，两组使用升白药物患者的比例相当，未发生与粒细胞减少相关的严重不良事件。转氨酶升高多为Ⅰ/Ⅱ度，无症状且可逆。与对照组相比III/IV度转氨酶升高的发生率两组间无明显差别。 （3）试验组与对照组相比，恶心（57.1%/75.5%，P=0.006）、呕吐（37.5%/60.8%，P=0.001）的发生率明显降低。

药效学特征作用机制： nbsp; 阿德福韦是一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物，在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物即阿德福韦二磷酸盐。阿德福韦二磷酸盐通过下列两种方式来抑制HBV DNA多聚酶（逆转录酶）；一是与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争，二是整合到病毒DNA后引起DNA链延长终止。阿德福韦二磷酸盐对HBV DNA多聚酶的抑制常数（Ki）是0.1μM，但对人类DNA多聚酶α和γ的抑制作用较弱，Ki值分别为1.18μM和0.97μM。抗病毒活性： 通过转染HBV的人类干细胞瘤细胞系确定阿德福韦体外抑制50%病毒DNA复制的浓度（IC50）为0.2～2.5uM。阿德福韦与拉米夫定合用在体外表现出附加的抗-HBV活性。耐药性： 对接受阿德福韦酯治疗仍然可检测到血清HBV DNA的患者进行了长期耐药性分析（96～144周），确定了rtN236T和rtA181V变异与阿德福韦耐药有关。体外研究发现rtN236T变异导致HBV对阿德福韦的敏感性降低4～14倍，产生这种变异的6/6名患者的血清HBV DNA发生反跳。rtA181V变异导致HBV对阿德福韦的敏感性降低2.5～3倍，产生这种变异的

1、本品须由掌握肿瘤化疗并能熟练处理化疗相关的毒性反应的临床医师给药或在其指导下使用。接受治疗的患者应配合监护，以便及时发现可能的不良反应（尤其是腹泻）并处理。 2、与其他细胞毒性药物一样，造血功能低下、一般状况差、既往经放疗者慎用。 3、老年患者更易出现毒性反应，尤其是胃肠道毒性（腹泻或粘膜炎），应严格监护。 4、本药部分经由粪便排泄（见药代动力学），因此轻度到中度的肝功能损害者应慎用，而重度肝功能损害者不推荐使用。 5、夫妻任何一方接受本药治疗期间以及停药后至少6个月内应避孕。 6、无药液外渗的临床经验，但动物试验时药液外渗无明显刺激性反应。 7、雷替曲塞系细胞毒性药物，药物配制及操作按同类药物常规进行。 8、此前使用5-氟尿嘧啶治疗方案疾病仍然进展的晚期肿瘤患者可能会对雷替曲塞产生耐药性。 9、孕妇及哺乳期妇女用药： （1）夫妻任何一方接受本药治疗期间以及停药后至少6个月内应避孕。 （2）孕妇、哺乳期妇女或治疗期间妊娠者禁用。用药前需排除妊娠。 （3）生殖试验显示雷替曲塞可损害雄性大鼠生殖力，停药3个月后恢复。雷替曲塞可致孕鼠出现死胎和胚胎畸形。 10、儿童用药：本药在儿童中使用的安全性和有效性尚未确立，暂不推荐。 11、老年用药：参照成人的用法用量，但同其他细胞毒药物一样，本药应慎用。老年患者更容易出现毒性反应。应对不良反应尤其是胃肠道毒性（腹泻或粘膜炎）进行严格监护。 12、药物过量： （1）目前尚无确切有效解毒剂。一旦超量使用可考虑使用亚叶酸治疗。根据经验，每6小时静脉注射25mg/m2亚叶酸，越晚使用亚叶酸效果越差。 （2）超量用药预期不良反应容易扩大。应仔细监测有关胃肠道和血液学的毒性征兆并有针对性采取措施治疗。

使用的剂量不允许超过推荐的剂量。最佳疗程尚未确定。肝功能 ： 停止治疗后的肝炎恶化。在停止乙型肝炎治疗（包括用阿德福韦酯治疗）的患者中，已有报告发生肝炎的急性加重。所以停止阿德福韦酯治疗的患者，必须严密监测肝功能数月，包括临床表现和实验室指标。需要时应恢复乙型肝炎的治疗。国外临床试验中，约25％的患者在停止阿德福韦酯治疗后发生肝炎加重(ALT≥ (greater than or equal to) 10倍的正常值上限)。这些事件大多发生于停止治疗后的12周内。这些出现肝炎加重的患者，其HBeAg通常未发生血清转换，表现为ALT升高并重新出现病毒复制。在对肝功能代偿的HBeAg阳性和HBeAg阴性患者进行的研究中，肝炎加重通常不伴有肝功能失代偿的发生。但是，肝病晚期或肝硬化的患者可能发生肝功能失代偿的危险增加。尽管大多数事件看来是自限性的，或在重新开始治疗后缓解，但已有肝炎恶化严重病例的报告，包括个别死亡病例。因此，患者在停止治疗后必须接受密切监测。