格列齐特

格列齐特

艾度硫酸酯酶β注射液

本品主要成份为格列齐特。

活性成份:艾度硫酸酯酶β。 辅料:磷酸氢二钠，磷酸二氢钠，氯化钠，聚山梨酯20，注射用水适量。

天津中新药业集团股份有限公司新新制药厂

北海康成(北京)医药科技有限公司

国药准字H10910018

国药准字SJ20200022

本品适用于经饮食控制及体育锻炼2-3个月疗效不满意的轻、中度2型糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病）患者，其胰岛B细胞有一定的分泌胰岛素功能，无急性并发症（感染、创伤、酮症酸中毒、高渗高糖性昏迷等），不合并妊娠，无严重的慢性并发症。

用于确诊的黏多糖贮积症Ⅱ型（MPS Ⅱ，亨特综合征）患者的酶替代治疗。本品尚未在38个月龄以下儿童中开展临床试验。

本品不同剂型、不同规格的用法用量可能存在差异，请阅读具体药物说明书使用，或遵医嘱。 格列齐特片： 口服，开始用量40-80mg，一日1-2次，以后根据血糖水平调整至一日80mg-240mg，分2-3次服用；待血糖控制后，每日改服维持量；老年病人酌减。 格列齐特片（Ⅱ）： 遵医嘱，通常开始剂量为每日1-2次，每次80mg，以后根据血糖、尿糖水平调整至一日80-240mg，老年病人酌减。 格列齐特分散片： 1、本品为分散片，使用时将其加入适量水中，搅拌均匀分散后服用，也可直接用水进服。 2、开始用量40-80mg，一日1-2次。以后根据血糖水平调整至一日80mg-240mg，分2-3次服用，最大剂量一般不超过320mg。待血糖控制后，每日改服维持量。老年患者酌减。 格列齐特胶囊： 口服，开始80mg（2粒），早餐前及午餐前（或晚餐前）各一次，也可40mg（1粒），一日3次，三餐前服。1周后按疗效调整剂量每日不超过320mg（8粒）。 格列齐特缓释片： 1、口服，仅用于成年人，每日1次，剂量为30-120mg（1至4片）。建议于早餐时服用。整片吞服，不可咀嚼和压碎。如某日忘记服用药物，第二日服药剂量不得增加。与所有降血糖药一样，应根据患者的代谢反应（血糖，HbAlc）来调整剂量。 2、首次剂量首次建议剂量为每日30mg。如血糖水平令人满意，可采用此剂量用作维持治疗；如血糖水平不佳，剂量可逐次增至每日60，90或120mg，每次增量间隔至少1个月，治疗2周后血糖仍无下降时除外。遇到这种情况，可提议于治疗二周后增加剂量。最大建议剂量必须不得超过每日120mg。 3、用格列齐特缓释片代替格列齐特80mg：格列齐特80mg一片相当于格列齐特缓释片一片。替代时，必须提供血糖监测。 4、用格列齐特缓释片代替其它口服降血糖药物： （1）格列齐特缓释片可代替其它口服治疗糖尿病药物治疗。 （2）在这种情况下，必须考虑先前所用降血糖药物的剂量和半衰期。 （3）一般换用格列齐特缓释片时无需过渡期，开始以剂量为30mg较好。然后如前述按患者的血糖情况进行调整。 （4）如患者从具有长半衰期的磺脲类药物改用格列齐特缓释片，为了避免两种药物的药效叠加以及随后发生的低血糖危险，需有几天的治疗窗口期进行调整。 （5）在换用本药物时，建议遵照前述首次服用格列齐特缓释片治疗所采用的步骤，即首次治疗剂量每日30mg，然后根据代谢情况逐次增量。 5、与其他口服治疗糖尿病药联合应用：格列齐特缓释片可与双胍类，a葡萄苷酶抑制剂或胰岛素合用。格列齐特缓释片不能充分控制的患者，在严密的医疗监测下，可合并胰岛素治疗。 6、对轻度或中度肾功能不全患者：治疗方案与肾功能正常的患者相同，但需小心监测。这些资料已被临床实验所证实。 7、对低血糖症的高危患者： （1）营养不足或营养不良状态。 （2）严重或代偿较差的内分泌疾病（垂体前叶功能不足，甲状腺机能减退，肾上腺功能不足）。 （3）长期和/或大剂量皮质激素治疗撤停。 （4）严重血管性疾病。（严重冠心病，颈动脉严重受损，弥漫性血管病变）建议以30mg/天的最小剂量开始治疗。或遵医嘱。 格列齐特缓释胶囊： 1、口服，仅用于成年人。每日1次，剂量为30-120mg（1至4粒），建议于早餐时服用。 如某日忘记服用药物，第二日服药剂量不得增加。与所有降血糖药一样，应根据患者的代谢反应（血糖，HbAlc）来调整剂量。 2、首次剂量：首次建议剂量为每日30mg。 （1）如血糖水平令人满意，可采用此剂量用作维持治疗。 （2）如血糖水平不佳，剂量可逐次增至每日60、90或120mg，每次增量间隔至少1个月，治疗2周后血糖仍无下降时除外。遇到这种情况，可提议于治疗二周后增加剂量。最大建议剂量必须不得超过每日120mg。 3、据国外文献报道： （1）用格列齐特缓释胶囊代替格列齐特80mg：格列齐特80mg一片相当于格列齐特缓释胶囊一粒。替代时，必须提供血糖监测。 （2）用格列齐特缓释胶囊代替其他口服降血糖药物：格列齐特缓释胶囊可代替其他口服治疗糖尿病药物治疗。在这种情况下，必须考虑先前所用降血糖药物的剂量和半衰期。 （3）一般换用格列齐特缓释胶囊时无需过渡期，开始以剂量为3mg为较好。然后如前述按照患者的血糖情况进行调整。如患者从具有长半衰期的磺脲类药物改用格列齐特缓释胶囊，为了避免两种药物的药效叠加以及随后发生的低血糖危险，几天的治疗窗口期可能证明是必需的。在换用本药物时，建议遵照前述首次服用格列齐特缓释胶囊治疗所采用的步骤，即首次治疗剂量每日30mg，然后根据代谢情况逐次增量。 （4）与其他口服治疗糖尿病药联合应用：格列齐特缓释胶囊可与双胍类、α葡萄糖苷酶抑制剂或胰岛素合用。格列齐特缓释胶囊不能充分控制的患者，在严密的医疗监测下，治疗初期合并胰岛素治疗。 （5）对轻度或中度肾功能不全患者：治疗方案与肾功能正常的患者相同，但需小心监测。 这些资料己被临床实验所证实。 4、对低血糖症的高危患者： （1）营养不足或营养不良状态。 （2）严重或代偿较差的内分泌疾病（垂体前叶功能不足，甲状腺机能减退，肾上腺功能不足）。 （3）长期和/或大剂量皮质激素治疗撤停。 （4）严重血管性疾病（严重冠心病，颈动脉严重受损，弥漫性血管病变），建议以30mg/天的最小剂量开始治疗，或遵医嘱。

1.推荐剂量 Hunterase的推荐剂量方案为0.5mg/kg体重，每周一次静脉输注。Hunterase是一种静脉注射浓缩液，使用前须采用100 mL 0.9％氯化钠注射液稀释。每瓶Hunterase含2.0 mg/mL艾度硫酸酯酶β蛋白溶液(6.0 mg)，可抽取体积为3.0 mL,仅供一次性使用。 建议使用配备0.2微米(um)过滤器的输液器。 应在1-3小时内完成总体积输注。如果发生输液反应，患者可能需要延长输注时间，但是，输注时间不应超过8小时。在输注开始前15分钟内，初始输注速率应为8 mL/hr。如果输注的耐受性良好，可每15分钟增加8 mL/hr，以在规定时间内给予全部药液量。但是，输注速率不得超过100 mL/hr。如果发生输液反应，根据临床判断，可以减慢输注速率和/或暂停输注，或停止输注。Hunterase不应在输液管内与其他产品同时进行输注。 2.制备和给药说明 使用无菌技术，Hunterase应由专业医护人员进行制备和给药。 根据患者的体重和0.5mg/kg推荐剂量确定应给予的Hunterase总体积和所需药瓶数量。 患者体重(kg) x0.5 mg

1、已知对格列齐特或其中某一种赋形剂、其它磺脲类、磺胺类药物过敏。 2、1型糖尿病。 3、糖尿病昏迷前期，糖尿病酮症酸中毒。 4、严重肾或肝功能不全：对这些病例建议应用胰岛素。 5、应用咪康唑治疗者。 6、哺乳期。

以下内容包括本品临床试验的不良反应、免疫原性、.上市 后不良反应以及同类药品的不良反应4个部分。 由于临床试验是在各种不同条件下进行的，因此观察到的某种药物临床试验中的不良反应发生率不能直接与其它药物临床试验中的不良反应发生率相比较，可能也不能反映临床实践中观察到的不良反应发生率。 1.本品临床试验中的不良反应 截至目前，本品进行了3项临床试验，每周一次接受Hunterase治疗的患者在临床试验期间发生的所有不良反应如下所述。 Ⅰ/Ⅱ期试验:_对31名6至35岁并患有MPSⅡ的男性患者进行了一项为期24周、单盲、活性药物对照的Hunterase 临床试验。31名患者均为既往接受过酶替代治疗的韩国人，所有受试者随机分配至三个试验组(Hunterase 0.5 mg/kg,每周一次: 10 例受试者; Hunterase 1.0 mg/kg，每周一次: 10例受试者；以及活性对照药Elaprase 0.5 mg/kg，每周一次: 11 例受试者)。该试验中，Hunterase的不良反应发生例数(发生率)分别为: 0.5 mg/kg组发生荨麻疹1例(10％)，瘙痒1例(10％)，病情

妊娠期 目前尚未在女性黏多糖贮积症Ⅱ 型患者中开展临床试验，尚不清楚对人体的潜在风险。因此除非有明确的必要性，否则妊娠期间不建议使用本品。 哺乳期 尚不清楚本品是否可经人乳汁分泌，本品应慎用于哺乳期女性。

本品适用于经饮食控制及体育锻炼2-3个月疗效不满意的轻、中度2型糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病）患者，其胰岛B细胞有一定的分泌胰岛素功能，无急性并发症（感染、创伤、酮症酸中毒、高渗高糖性昏迷等），不合并妊娠，无严重的慢性并发症。

用于确诊的黏多糖贮积症Ⅱ型（MPS Ⅱ，亨特综合征）患者的酶替代治疗。本品尚未在38个月龄以下儿童中开展临床试验。

1、低血糖：如同其它磺脲类药物，尤其在进餐间隔时间不规则，或少吃了一餐或数餐的情况下，用格列齐特缓释胶囊治疗可能导致低血糖发生。 2、低血糖可有如下症状：头痛，极度饥饿，恶心，呕吐，倦怠，倦睡，睡眠障碍，激动，攻击性行为，集中力和注意力下降，反应迟缓，抑郁，精神错乱，视觉及语言障碍，失语，震颤，轻瘫，感觉障碍，头晕，乏力感，自我控制丧失，谵妄，惊厥，呼吸表浅，心动徐缓，倦睡和意识丧失甚至昏迷至死亡。 3、肾上腺能反调节症状：出汗，皮肤潮湿，焦虑，心动过速，高血压，心悸、心绞痛及心律失常。这些症状通常在摄入碳水化合物（糖）后消失。然而，人造糖类替代品无效。 4、对于长期严重低血糖病例，即使因吸收了糖而暂时得到控制，仍然可能需要立即药物治疗，甚至需要住院治疗。 5、胃肠道功能障碍：例如腹痛，恶心，呕吐，消化不良，腹泻，便秘都有过较少报导，但如在早餐时服用格列齐特，这些症状可以避免或使风险降到最低。 6、罕见的不良反应： （1）皮肤和皮下反应：皮疹，瘙痒，荨麻疹，红斑，斑丘疹，起泡。其它磺脲类药物，极少数病例有过敏性结节性脉管炎。 （2）血液疾病：极罕见，包括贫血，白细胞减少，血小板减少，粒细胞减少等。这些异常通常是可逆的，治疗停止时消失。其它磺脲类药物，少数病例可见红细胞减少，粒细胞缺乏，贫血及各类血细胞减少等。 （3）肝-胆障碍：肝酶水平增高（ALT，AST，碱性磷酸酶），肝炎（罕见）。如有胆汁郁积性黄疸出现，中止治疗。其他磺脲类药物，少数病例罕见肝酶水平增高，肝功能不全（胆汁郁积和黄疸），甚至出现肝炎中断治疗后，症状消退。仅有少数病例出现危及生命的肝功能衰竭。通常这些症状于中断治疗后—般都会消失。 （4）视力障碍：暂时性视力障碍，可能因为开始治疗时的血糖水平变化。

药理作用 黏多糖贮积症Ⅱ型(MPS Ⅱ，也称亨特综合征)是一种X染色体连锁隐性疾病，由溶酶体酶艾度糖醛酸-2-硫酸酯酶(IDS) 缺乏引起。MPS Ⅱ患者由于IDS缺乏或不足，糖胺聚糖(GAG)在多种细胞的溶酶体中逐渐积累，导致细胞充血、器官肿大、组织破坏及系统功能障碍。 艾度硫酸酯酶β可提供外源性IDS 供细胞溶酶体摄取，该酶寡糖链上的甘露糖-6-磷酸(M6P)可与细胞表面的M6P受体结合，进入细胞溶酶体分解代谢积累的GAG。 毒理研究 遗传毒性 尚未开展艾度硫酸酯酶β的遗传毒性试验。 生殖毒性 雄性大鼠每周2次静脉注射艾度硫酸酯酶β 5mg/kg (以体表面积计算,约为人体推荐周剂量的1.6 倍)，对雄性大鼠的生育力未见明显影响。尚未在雌性动物中开展艾度硫酸酯酶β的生殖毒性试验。 致癌性尚未开展艾度硫酸酯酶β的长期致癌性试验。

格列齐特片、格列齐特片（Ⅱ）、格列齐特分散片、格列齐特胶囊： 1、本品应在医生指导下服用。必须定期检查患者的血糖、尿糖、尿酮体、尿蛋白、肝功能、肾功能、血象，并进行眼科检查。 2、本品不适用于胰岛素依赖型（I型）糖尿病患者。 3、本品与抗凝药合用时，应定期做凝血检查。 4、饮食和运动治疗是使用本品治疗的前提，不控制饮食，药物治疗不可能取得良好的效果。 5、从事高空作业或汽车驾驶等危险作业者，应慎用本品，因为可能出现低血糖。 6、Ⅱ型糖尿病患者在发生感染、外伤、手术等应激情况及酮症酸中毒和非酮症高渗性糖尿病昏迷时，应停止服用本品，改用胰岛素治疗。 7、本品剂量过大、饮酒过度、脑垂体和肾上腺功能不全、营养不良、虚弱、高热、肝或肾功能不正常、进食减少或剧烈运动时，应慎用本品，注意防止低血糖反应。 8、肥胖糖尿病患者应在医生指导下，限制每日摄入总热量及脂肪，进行适量运动。 9、漏服一次药，应尽快补上，如已接近下次用药时间，不要加倍用药。 10、本品单独使用一个时期后疗效减弱者，可合用其他类型口服降血糖药或胰岛素。 11、当出现轻度或中度的低血糖症状（冷汗、乏力、颤抖、头痛、感觉异常、面色苍白、全身不适、眩晕、饥饿、心动过速）时，应立即给患者服用糖水、糖、饼干等，严重情况静注高渗葡萄糖注射液解救。然后根据低血糖情况调整饮食及用药剂量，可减量或停止服用本品。 12、当从服用其他降血糖药改用本品时，应在停止服用以前服用的其他降血糖药一天后方可服用本品。 13、孕妇及哺乳期妇女用药：动物试验和临床观察证明格列齐特有致畸作用，而且在乳汁中分泌，因此孕妇及哺乳期妇女不宜使用本品。 14、儿童用药：儿童不宜使用本品。 15、老年用药：老年Ⅱ型糖尿病患者服用本品时用药量应减少，宜用作用时间较短的制剂，避免用长效制剂。 16、药物过量：本品过量导致严重低血糖反应，出现意识模糊，应立即静脉注射10%或50%葡萄糖注射液，使血糖浓度保持在100mg/dl之上，并对患者实施24至48小时的密切监护，直到确认症状已获得明显改善，防止低血糖症再次发生。 格列齐特缓释片、格列齐特缓释胶囊： 1、低血糖：此药物治疗应建议用于有可能定时进餐（包括早餐）的患者，因为延迟进餐，食物不足或低碳水化合物，可使低血糖危险增加，所以定时摄食碳水化合物很重要。低血糖更可能发生于食用低热量食物，相当大量或长时间运动后，饮酒后或合并应用其他降糖药物之患者。 2、低血糖可发生于应用磺脲类药物后。有些病例可以很严重且持续很长时间。可能需要住院，并且葡萄糖滴注持续数天。 3、为了减少低血糖发作的危险，必须小心选择病人及所用的剂量以及对患者解释清楚低血糖的情况。 4、下列因素将促进低血糖的发生： （1）患者拒绝合作或无能力合作（特别是老年人）。 （2）营养不良，不按时进餐，忘记进餐，禁食或改变食物。 （3）运动和摄取碳水化合物二者间不平衡。 （4）肾功能不全。 （5）严重肝功能不全。 （6）格列齐特缓释胶嚢服用过量。 （7）某些内分泌疾病：甲状腺功能低减。垂体和肾上腺功能不全。 （8）与某些其他的药物合并应用。 （9）肾与肝功能不全：肝功能不全或严重肾功能不全患者，格列齐特之药代动力学和／或药效学可能发生改变。这些患者低血糖可能持续时间长，应进行适当的处理。 （10）需向患者说明的资料：应向患者和其家属解释清楚低血糖的危险性，包括症状、治疗以及引起低血糖的原因。并告诉患者遵守饮食治疗，按时运动及监测血糖水平的重要性。 （11）血糖不平衡：患者有下列任何情况，口服治疗糖尿病药物，可使血糖浓度受到影响：发热、外伤、感染、外科手术。某些情况可能需要应用胰岛素。所有口服降糖药，包括格列齐特，长期应用时，药效对许多病人都会减弱。这可能由于糖尿病的严重程度进展，或者是由于对治疗的反应降低，这种现象称为继发性失效，应与原发性失效区分，后者指该药物指定为对某一患者作为非常前期治疗而证明是无效者。在将患者定为继发性失效前必须考虑适当调整剂量以及监督其饮食治疗和运动。 （12）实验室检查：糖基化血红蛋白水平（或空腹血糖水平）是评估降糖疗效较好的指标。自我监测血糖是非常有效的。 （13）对驾驶及操作机器的影响：在驾驶和／或操作机器时患者应警惕低血糖症状，特别是在开始治疗时。 5、孕妇及哺乳期妇女用药： （1）妊娠：缺乏怀孕妇女使用格列齐特的临床资料，其它磺脲类药物的资料很少。在动物中，格列齐特非致畸。为了减少在未控制糖尿病中先天性畸形的危险，在怀孕前必须控制糖尿病。妊娠期间口服降糖药不适用，因此采用胰岛素作为糖尿病的继续治疗。建议从计划要怀孕的时候或发现怀孕的时候，将口服降糖药物改为用胰岛素治疗。 （2）哺乳：缺乏格列齐特及其代谢物进入母乳的资料。考虑到新生儿低血糖危险性，哺乳期妇女禁止使用格列齐特。 6、儿童用药：缺乏在儿童中的临床研究或数据。 7、老年用药：对65岁以上患者，格列齐特缓释胶囊的服法按65岁以下患者相同治疗方案，或遵医嘱。 8、药物过量： （1）磺脲类类药物过量可产生低血糖。中度低血糖症状，无意识丧失或神经系统体征者，必须以摄取碳水化合物，调整剂量和/或改变饮食来完全纠正之。医师应继续严密监控直至患者已脱离危险。严重的低血糖反应出现昏迷，惊厥，或可能出现其他的神经功能障碍，应作为内科急诊处理，患者需立即入院治疗。 （2）如诊断或怀疑低血糖昏迷，应给患者快速静脉注射50ml高浓度（20-30%）葡萄糖溶液，随后持续滴注浓度相对较低的葡萄糖溶液（10%），注入速度以维持血糖浓度在1g/L以上为准。 （3）医师应密切监护患者，根据患者情况决定是否需要加强监护。 （4）由于格列齐特与蛋白质结合牢固，透析对这些患者无用。

输液相关反应 Hunterase给药的患者可能发生输液相关反应。最常见的输液相关反应大多数为轻中度，包括皮肤反应(荨麻疹、皮疹、瘙痒)、发热、头痛、高血压和潮红。通过减慢输注速率、中断输注或给予药物(抗组胺药和/或皮质类固醇)可以治疗或改善输液相关反应。 速发过敏反应和超敏反应 在Hunterase临床试验及应用中尚未观察到危及生命的严重速发型过敏反应，但在输注Hunterase的同类药物期间观察到一-些患者发生危及生命的严重速发型过敏反应，反应包括呼吸窘迫、缺氧、低血压、惊厥发作和/或血管性水肿。由于可能发生输注期间严重速发型过敏反应，因此输注Hunterase时应准备好随时可用的适当医疗支持措施。如发生输注期间严重速发型过敏反应，则后续输注应在输注前或期间通过使用抗组胺药和/或皮质类固醇、减缓Hunterase输注速率和/或提前停用Hunterase (如果出现严重症状)进行管理。 与给药相关的急性呼吸系统并发症 呼吸功能受损或急性呼吸道疾病患者因输液反应而发生危及生命的并发症风险可能更高。 急性心肺功能衰竭风险 在Hunterase临床试验及上市应用中尚未发现急性心